Los errores innatos del metabolismo (EIM), también conocidas como enfermedades metabólicas hereditarias, constituyen un grupo grande y heterogéneo de enfermedades congénitas. Un EIM generalmente es causado por defectos de un solo gen que produce un defecto enzimático, esto puede conducir a la acumulación de moléculas tóxicas, la pérdida de energía de la célula o la falta de sustratos necesarios para realizar importantes procesos bioquímicos. (1)

La enfermedad de orina con olor a jarabe de arce (MSUD por sus siglas en inglés Maple Syrup Urine Disease), o cetoaciduria de cadena ramificada es un error innato del metabolismo autosómico recesivo(2) caracterizado por la acumulación de aminoácidos de cadena ramificada y de α-cetoácidos ramificados. Fue reportada por primera vez en 1954 por Menkes quien detecto tres casos en una familia y se describe como “enfermedad neurodegenerativa” de inicio neonatal y con desenlace letal hacia el tercer mes de vida: los afectados presentan un olor particular en la orina, semejante al jarabe de arce usado como alimento.(3)

El reconocimiento del defecto enzimático responsable de la MSUD se inicia con la documentación de niveles plasmáticos elevados de valina, leucina e isoleucina (BCAA), en los individuos afectados, para posteriormente aislarse también los α- cetoácidos ramificados (BCKA).(3) Investigaciones posteriores han confirmado la presencia del defecto en leucocitos y han llevado al aislamiento y a la homogenización del complejo enzimático de deshidrogenasas para cetoácidos ramificados, así como de las quinasas y fosfatasas específicas. (3) Sin embargo la confirmación del diagnóstico se lleva a cabo mediante la aloisoleucina.(4)

En el mundo, no existe consenso sobre la prevalencia de este trastorno al nacimiento pero se estima cercana a 1:185,000 – 300.000 recién nacidos vivos, esta cifra varía dependiendo del lugar exacto donde se ubique dicha población; afecta por igual a ambos sexos.(4)

En México en los últimos años, los logros obtenidos en el campo de la genética y del diagnóstico prenatal han tenido gran trascendencia, y se orientan a proporcionar la detección temprana de alteraciones fetales o complicaciones maternas que colocan en riesgo al binomio madre-hijo, así como a plantear estrategias dirigidas a reducir el riesgo de recurrencia. En la Norma Oficial Mexicana NOM-034-SSA2-2013, Para la prevención y control de los defectos al nacimiento, se incluyen los principales defectos prevenibles o susceptibles de diagnóstico temprano, así como las medidas de prevención y control que puedan tener un impacto epidemiológico prioritario en las tasas de morbilidad y mortalidad perinatal durante un periodo no mayor de cinco años. (7) Dentro de estos defectos al nacimiento se encuentra MSUD, sin embargo aún es difícil su diagnóstico ya que el tamiz neonatal obligatorio únicamente incluye al hipotiroidismo congénito y solamente unos cuantos niños que nacen en hospitales privados tienen acceso al tamiz neonatal ampliado para diagnosticar EIM.(8)

La leucina, la isoleucina y la valina son aminoácidos esenciales de cadena ramificada y constituyen la mitad de los requerimientos en la dieta; sus funciones biológicas comprenden la síntesis proteica, la de ácidos grasos y colesterol, la restauración del balance nitrogenado y un freno del catabolismo que se observa en condiciones como sepsis y politraumatismos. Su metabolismo incluye incorporación a proteínas y procesos de degradación oxidativa en la mitocondria, siendo importantes en el musculo como fuente alterna de energía así como el cerebro, en los riñones, en el corazón y en los tejidos grasos.(8) Los ácidos a-cetoisocaproico, a-cetometiliso-valérico y a-cetoisovalérico derivados de la leucina, isoleucina y valina son alfa cetoácidos ramificados (BCKA) que se metabolizan en el hígado para producir cuerpos cetónicos y derivados de coenzima A (CoA).

Tras ingresar a la célula a través de un trasportador L independiente de sodio, los BCAA realizan su catabolismo de manera análoga en sus primeros pasos: se presenta descarboxilación mitocondrial, que da como producto BCKA; enseguida trascurre un proceso de descarboxilación oxidativa mitocondrial catalizado por un complejo enzimático de BCKA-deshidrogenasa, que da como resultado subproductos derivados de CoA de cadena ramificada y en un tercer paso, son metabolizados mediante deshidrogenación, lo que da como productos finales succinil CoA, acetoacetato y Acetil CoA, que luego ingresan a otros procesos metabólicos como el ciclo de Krebs y la gluconeogénesis.(8 Figura 1)

Es una enfermedad genética autosómica recesiva; cada persona tiene dos genes que codifican la actividad de la enzima involucrada en la asimilación de los aminoácidos de cadena ramificada, un gen proviene de la madre y un gen del padre. Si un gen funciona normalmente pero el otro no, entonces la persona es portadora de MSUD donde existe una actividad deficiente de BCKD provocada por mutaciones que afectan a los genes que codifican el complejo enzimático deshidrogenasa que está compuesto por 3 unidades: (8) la E1 conformada por dos subunidades: E1a (cromosoma 19q13.1-q13.2) y la E1b (cromosoma 6p21-p22) dependiente de tiamina. La unidad E2 ubicada en el cromosoma 1p31 y la unidad E3 mapeada en el cromosoma 7q31-q32.(9).

Al existir este defecto enzimático deshidrogenasa para los BCKA, los pasos metabólicos se ven suprimidos, con acumulación de los subproductos generados al paso que se considera como “bloqueado”. (9 Figura 1) Estas alteraciones de las vías bioquímicas de degradación de los aminoácidos ramificados provocan la acumulación en el organismo de moléculas tóxicas, principalmente leucina y su cetoacido α-cetoisocaproico. Así mismo, el bloqueo en el metabolismo del BCKA de la isoleucina permite la formación por conversión no enzimática de la aloisoleucina, encontrada en los pacientes.( 9 Figura 1)

La leucina y su cetoácido (α-cetoisocaproico) son los metabolitos más tóxicos; sus altas concentraciones interfieren en el metabolismo de las neuronas y atrocitos, siendo la causa de la disfunción cerebral, además altas concentraciones de leucina parecen disminuir los mecanismo fisiológicos de regulación de volumen celular mediante dos mecanismos: captación de aminoácidos osmóticamente activos e interrupción en la síntesis de proteínas por un trasporte desbalanceado de L-aminoácidos neutros, produciendo edema cerebral, además de hiponatremia. (9-10)

Manifestaciones Clínicas

El cuadro clínico corresponde a una encefalopatía aguda durante los primeros días de la vida neonatal, aunque hay formas más leves que pueden tener su presentación inicial en edades mayores. La combinación de niveles normales de amonio, en ausencia de acidosis metabólica (observada en estados iniciales de la enfermedad) en un neonato en coma, o con signos de encefalopatía, debe aumentar la sospecha de la enfermedad. 11 Generalmente a partir del cuarto día de vida aparecen manifestaciones tales como letargia y succión pobre: a partir del séptimo día, pérdida de peso y cambios en el tono muscular, en este momento aparece un olor característico en la orina semejante al azúcar quemada. Si la enfermedad progresa sin tratamiento los signos de hipertensión endocraneal aparece al final de la segunda semana de vida, con progresión del deterioro de conciencia hasta llegar al coma y finalmente a la muerte.(11, Tabla 1)

• Forma Clásica: Comienzo en los 3-4 días de vida tras el inicio de la alimentación, con rechazo a los alimentos, letargia, alteraciones del tono muscular, convulsiones y coma. Analíticamente hay cetoacidosis con cetonuria y puede existir hipoglucemia. (11)
• Forma Intermedia: Suele presentarse a partir del periodo lactante y a lo largo de la infancia, con los siguientes síntomas: retraso en el crecimiento, y desarrollo psicomotor, acompañado de convulsiones; puede existir oftalmoplejia en el periodo neonatal. (11)
• Forma Intermitente: Aparece en los pacientes con desarrollo prácticamente normal, caracterizada como crisis de ataxia/cetoácidosis desencadenadas por procesos febriles y/o ingesta excesiva de proteínas. (11)
• Forma sensible a la tiamina: En general, estos pacientes no tienen la enfermedad aguda y su curso clínico es parecido a la forma intermedia.(11)
• Deficiencia de Dihidrolipoil Deshidrogenasa (E3): El componente E3 del complejo multienzimático es común para otras enzimas como piruvato deshidrogenasa y α- cetoglutamato deshidrogenasa, es por lo que en pacientes con MSUD por déficit de E3 también se produce acidosis láctica y α-cetoglutárica, además de un incremento de BCKA. El fenotipo clínico es igual a la forma intermedia de la enfermedad. (9-11)
• Formas no clasificables: Existen casos en los que la clínica difiere notablemente de las formas descritas. Probablemente corresponde a nuevas mutaciones por lo que su comportamiento clínico y pronóstico no están establecidos. (6-11)

Diagnóstico médico

Las concentraciones plasmáticas normales de los aminoácidos ramificados 2-3 horas postingesta son los que se muestran en la tabla 1. Los niveles elevados de los BCAA mediante cromatografía de aminoácidos o por cromatografía de ácidos orgánicos, así como detección de metabolitos intermedios que se encuentren elevados o disminuidos, de acuerdo a la evolución de la enfermedad; estos se encuentran en todos los fluidos corporales (sangre, líquido cefalorraquídeo, orina). La presencia de aloisoleucina es característica de la enfermedad. (11, 12)

Complicaciones

Si se recibe un tratamiento pobre o escaso, se presentan daños neurológicos como un bajo coeficiente intelectual (CI).(13)

Episodios de acidosis que pueden ser mortales. Si la enfermedad progresa sin tratamiento los signos de hipertensión endocraneal aparece al final de la segunda semana de vida, con progresión del deterioro de conciencia hasta llegar al coma y finalmente a la muerte (11-13)

Terapia medico-nutricional

El manejo de esta enfermedad se puede dividir en dos fases, el manejo agudo y el manejo de sostén. En la descompensación aguda se debe ser agresivo y se comprenden tres puntos:

Remoción rápida del tóxico: La hemodiálisis, la diálisis peritoneal o ambas, tienen mayor efectividad en el aclaramiento de BCAA y BCKA; 13 las dificultades técnicas de este procedimiento en lactantes son factores que limitan el uso en estos pacientes. El uso de medicamentos para fomentar la producción de ésteres excretables o metabolizables ha sido asumido como terapéutica eficaz para el control de los errores innatos del metabolismo, considerando que ante la menor señal de pobre respuesta al manejo, se debe acompañar de otra terapéutica que permita desintoxicar rápida y efectivamente al paciente. La tiamina ha demostrado efectividad en las formas respondedoras, por lo que todo paciente con MSUD de reciente diagnóstico se debería someter a un ensayo clínico de tres semanas para evaluar si corresponde a las formas sensibles a dicho suplemento. (13-14)

Soporte nutricional: Se han ensayado diversas terapias de alimentación parenteral y su uso se debe realizar en combinación con otras terapias, demostrándose efectividad en el manejo de formas leves de descompensación. 12). Teniendo en cuenta que el descenso de las concentraciones plasmáticas de isoleucina y de valina es más rápido que el de la leucina, se necesita reiniciar su aporte tras uno o dos días de haber iniciado el tratamiento.(13-14)

Manejo catabolismo/anabolismo: Durante estadios de infección, de ayuno o de vacunación, se aumenta el catabolismo proteico y se da un aumento endógeno de BCAA.11- 13 La reducción del aporte proteico dietario y la instauración de fórmulas especiales previene el deterioro de la descompensación aguda y en pacientes con adecuado control metabólico no se ha demostrado que la vacunación precipite las crisis de la enfermedad. (11-13)

En el manejo de sostén el tratamiento consiste en normalizar niveles de BCAA limitando la ingesta de los mismos, mientras que se provee una nutrición que mantenga el desarrollo y crecimiento. Las fórmulas comerciales disponibles se basan en una dieta libre de BCAA que brinden un aporte de 2 a 3 g/K/día de equivalente proteico y de 20 a 24 Kcal/oz de aporte calórico. Los controles se deben realizar midiendo semanalmente los BCAA durante la fase inicial, para luego hacerlos menos frecuentes. También se dispone de sistemas de monitoreo urinario para el control de la enfermedad.(13-14)

Terapia Nutricional

La terapia nutricional es individualizada para cada uno de los pacientes en cuanto a los requerimientos de BCAA, estos depende de la edad y los niveles de aminoácidos séricos, juega un papel esencial en la restauración y el mantenimiento de la homeostasis metabólica en MSUD. (15)

En el momento del diagnóstico o en cualquier momento que exista un riesgo de descompensación metabólica durante un trauma, cirugía, enfermedad o ingesta dietética inapropiada. Los objetivos son:

• Prevenir catabolismo y la acumulación de BCAA y BCKA endógenos
• Proporcionar proteínas exógenas libres de BCAA adecuadas en VAL e ILE para promover el anabolismo, cuando el paciente es metabólicamente estable, se pueden cumplir los requisitos de LEU a partir de fuentes de proteínas intactas. (15)

Prescripción nutricional fase aguda

• Se inicia aunque no haya diagnóstico confirmado.
• Suspensión de lactancia materna o fórmula maternizada.
• Iniciar aporte de calorías (120 – 150 kcal/kg) vía parenteral, enteral u oral según tolerancia y estado general del paciente. Por vía parenteral, se utiliza glucosa y lípidos vía central. Si hay hiperglicemia usar insulina. (12).
• La fórmula libre de BCAA se introduce a las 48 a 72 de haber suspendido las proteínas, con el requerimiento mínimo de proteínas indicando 1/3 del total de la fórmula especial correspondiente al requerimiento proteico establecido y aumentando progresivamente hasta llegar al total de la indicación según tolerancia del niño. (Tabla 3)
• La prescripción de leucina se inicia cuando valor ha descendido bajo 200 uM/l y se introduce en lo posible a partir de leche materna o fórmula. (12)

Prescripción nutricional en seguimiento

• Leucina: se basa en las recomendaciones establecidas según edad (Tabla 2), iniciando la prescripción con el valor mínimo recomendado. La deficiencia de leucina produce: irritabilidad, apatía, disminución del apetito, pérdida de peso o de detención en la ganancia del mismo, disminución en los niveles plasmáticos del aminoácido e incremento en los niveles de: isoleucina, metionina, serina, treonina y valina. Cada cambio en la alimentación, va seguido de una determinación de los niveles de leucina, para poder evaluar el impacto bioquímico del cambio dietario.(9.)
• Isoleucina y valina: la prescripción de ambos aminoácidos se establece según recomendación Tabla 2. 12 Se sugiere mantener los niveles plasmáticos de isoleucina y valina en rangos superiores, para prevenir deficiencias y competir por el ingreso a través de la barrera hematoencefálica. (12).
• Proteínas: 2.5 gr/kg/día provenientes solo de la fórmula especial. Una vez que los niveles de leucina han disminuidos a rangos recomendados, el aporte proteico proviene de la fórmula especial sin BCAA más leche materna o fórmula. (11-12)
• Energía: debe asegurar un adecuado crecimiento reflejándose en parámetros antropométricos en rangos normales. Durante los primeros 12 meses de vida, el aporte calórico fluctúa entre 100-120 kcal/kg/día. A partir del año de vida las recomendaciones de energía se basan en las IDR ajustándolas al estado nutricional de cada niño. Una inadecuada ingesta de energía induce detención del crecimiento o pérdida de peso, disminución de los niveles de transferrina plasmática y aumento del nivel plasmático de leucina como resultado del catabolismo proteico endógeno. (11)
• Líquidos: en los primeros meses de vida se establece de acuerdo a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 150 ml/kg/día, lo que corresponde a 1.5 ml por caloría ingerida. En los niños y adultos se mantiene una relación de 1 ml por caloría ingerida. Los requerimientos de líquidos se elevan bajo episodios de aumento en la temperatura corporal, vómitos o diarrea. (11)
• Tiamina: desde el diagnóstico y en todas las formas de presentación de MSUD, se debe suplementar con tiamina en dosis de 50 – 100 mg/día. (11)

Una vez que se inicia alimentación complementaria es necesario el control de los alimentos, ya que es necesario que los BCAA incluidos en los alimentos sean cuantificados en el plan nutricional. (Tabla 3)

El monitoreo es parte fundamental de la terapia nutricional exitosa en los pacientes con enfermedad de orina de jarabe de arce.

En nuestro país, los pacientes con EIM no son diagnosticados oportunamente y dada esta situación no existe un registro nacional eficiente de dichas patologías, no se visualiza su importancia epidemiológica y no se implementan medidas de Salud Pública, ni se previenen nuevos casos mediante orientación adecuada de las familias afectadas por medio de un asesoramiento genético oportuno. Además, dado que se resta importancia a estas enfermedades, los médicos no reciben la preparación adecuada y no saben interpretar los resultados del tamiz neonatal ampliado, no saben actuar ante un caso sospechoso, y tampoco canalizan al personal de salud dedicado este tipo de patologías.

En algunas ocasiones un mal diagnóstico o tardío ocasiona que los aminoácidos ramificados se vean disminuidos y empiezan las manifestaciones clínicas de sus deficiencias. Es importante que se canalice oportunamente con el personal de salud adecuado a los pacientes de recién diagnóstico tanto de MSUD, como de cualquier EIM, es necesario que el tratamiento nutricional se lo indique un nutriólogo clínico especialista, el pronóstico y la calidad de vida es bueno siempre y cuando se siga la terapia nutricional.

Referencias.

1. S. Hope et al. (2015) The investigation of inborn errors of metabolism as an underlying cause of idiopathic intellectual disability in adults in Norway. Revista Europea de Neurología 23;1, pp 36-44
2. Cornejo, V. et al. (2005) Actualización en el tratamiento agudo y crónico de la enfermedad orina olor a jarabe de arce de presentación neonatal. Rev. Chil. Nutr. 32 ; 3
3. Gómez, J. et al. (2008) Enfermedad de orina en jarabe de arce: Mejoría Clínica asociada a detección precoz y manejo oportuno. Reporte de caso y revisión de literatura. Rev. Fac. Med 16;1: 99-105.
4. Román, L. et al. (2005) Enfermedad de jarabe de arce: una entidad rara que debemos recodar. A propósito de su manejo dietético. An. Med. Interna 22; 10. 493-497.
5. Polito, V et al (2007) Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. Importancia del tratamiento nutricional. Facultad de las Ciencias de la Salud. Licenciatura en Nutrición. Universidad del Belgrano. Buenos Aires. Argentina
6. Ruiz, M. et al. (2002) Aproximación al tratamiento nutricional de los errores innatos del metabolismo (IV). Acta pediátrica Española 60;10.
7. NORMA Oficial Mexicana NOM-034-SSA2-2013, Para la prevención y control de los defectos al nacimiento. Diario Oficial de la Federación
8. Ibarra, I. et al. (2007) Elevada mortalidad y discapacidad en niños mexicanos con enfermedad de orina con olor a jarabe de arce (EOJA) Gac Méd Mex 143; 3.
9. Morton, D. et al (2002) “Diagnosis and treatment of maple syrup urine disease: a study of 36 patients”, Pediatrics, 109; 6. 999-1008.
10. Frazzier, D. et al. (2014) Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: An evidence- and consensus-based approach. Molecular Genetics and Metabolism 112. 210–217 11.- Dalmau. J.et al. (2004) Protocolo de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Jarabe de Arce. Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital Infantil la Fe. Valencia, España. 109- 129
11. Acosta, P. et al (2001) The Ross Metabolic Formula System Nutrition Support Protocols 4th Edition pp. 76-122.
12. Chuang D. et al (2001) Maple syrup urine disease.The Metabolic and Molecular bases of Inherited disease. 8th edition. McGraw-Hill. New York pp: 971-1002.
13. Campo, K. et al (2015) Energy Expenditure in Chilean Children with Maple Syrup Urine Disease (MSUD) JIMD Reports DOI 10.1007/8904
14. Frazier, D et al (2014) Nutrition managemen guideline por maple syrup urine disease: An evidence-and consensus.based approach. Molecular Genetics and Metabolism 112 210-217

ENC. Patricia Eugenia Leyva Méndez
Licenciada en Nutrición Universidad Autónoma de Zacatecas.
Diplomado en Soporte Nutricional. Universidad Autónoma de Zacatecas,
Especialista En Nutrición Clínica. Universidad Autónoma de Nuevo León.
LLL Course Certificate: The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism.
-Nutritional Support in Liver and Pancreas Diseases
-Nutritional Support in Gastrointestinal Diseases
Nutrióloga Clínica adscrita al departamento de Nutrición del Centro Médico Naval en Ciudad de México.
Consulta privada y atención a paciente hospitalizado en Ciudad de México.

Si tienes comentarios sobre este artículo contáctate al email: patricialeymen@gmail.com