Al comenzar a revelarse los secretos del genoma humano, se ha dado lugar a nuevas oportunidades para comprender cómo la humanidad responde al ambiente en la salud y la enfermedad.

El funcionamiento de los organismos vivos depende de la disponibilidad ambiental de nutrimentos. Una de las rutas de adaptación es la regulación dependiente de nutrimentos de la maquinaria genómica. Aunque los nutrimentos pueden, de esta forma, influir en el desarrollo de un fenotipo particular, también debe considerarse el mecanismo opuesto, esto es, la respuesta a un nutrimento específico, determinada por el genotipo del individuo. La interacción nutrimento-gen es por tanto compleja y bidireccional.

Es bien conocido que no todos los individuos responden a una intervención nutriológica en la misma forma y con la misma intensidad. Por cualquier nutrimento utilizado en un grupo de individuos, puede haber quienes responden bien, pobremente o tienen una respuesta nula. En el pasado, este fenómeno ha creado problemas para entender las respuestas a los nutrimentos y a los alimentos utilizados en los estudios de intervención basados en poblaciones. La gran variabilidad en las respuestas de los sujetos en los estudios de intervención nutricional ha requerido del reclutamiento de un gran número de individuos a fin de obtener suficiente poder estadístico para comprender el efecto, si existe, que puede tener un nutrimento. Un mejor entendimiento de cómo el genotipo influye en la respuesta a los nutrimentos puede permitir que se cuantifique la eficacia de los nutrimentos con mayor precisión.

 Respuesta individual a la variación en la ingesta de alimento

Los estados de enfermedad de largo plazo como obesidad, cáncer o enfermedad coronaria son los productos de varios factores de riesgo, trabajando juntos en contra de una batería de factores protectores. La enfermedad es promovida por una dieta pobre, el fumar, un estilo de vida sedentario y la programación adversa en la vida temprana, y estos factores se superponen con el fondo genético de un individuo. El genotipo comprende un juego complejo de rasgos que podrían ser promotores de enfermedad (genes de susceptibilidad) o supresores de enfermedad (genes protectores). Para la mayoría de los estados de enfermedad más de un gen regirá los componentes de riesgo.

Debido a al complejidad de las determinantes genéticas de la función fisiológica, los individuos responderán a los desafíos ambientales, incluyendo las señales nutricionales, en diferentes maneras. Por ejemplo, algunos individuos tendrán una conformación genética que promueva el elevado gasto de energía; esto les permite mantener un peso corporal saludable a un nivel de ingesta de energía que es suficiente para promover la obesidad en otros individuos, quienes podrían a su vez portar genes promotores de obesidad. Los beneficios cardiovasculares de una dieta rica en folatos pueden restringirse a aquellos en la población que portan variantes específicas del gen de la metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR), lo que hace preguntarse cómo y por qué los individuos varían en su respuesta a la dieta.

Algunos de los riesgos de enfermedad crónica están determinados por los polimorfismos de un nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés, conocidos también como ‘snips’) que son variantes en las secuencias de los genes que controlan aspectos específicos de la función fisiológica y metabólica. Nos SNP están siendo bien caracterizados (se han identificado unos 3 millones de snips en el genoma humano), en especial por sus interacciones con los componentes de la dieta. El mencionado SNP denominado C677T en el gen MTHFR es uno de los ejemplos mejor estudiados que ilustra algunos conceptos clave alrededor de la variabilidad de la respuesta individual a la dieta y las implicaciones que esto tiene para el desarrollo de una nutrición personalizada. Dentro de la población existen 3 distintas subpoblaciones de acuerdo a variantes de C677T, esto es, individuos portadores de los genotipos CC, CT y TT.  Para aquellos que portan el genotipo TT, las concentraciones de homocisteína en circulación tenderán a ser más altas y como resultado el riesgo de enfermedad cardiovascular (CVD, por sus siglas en inglés) es elevado, a menos que la dieta proporcione folato suficiente para compensar este riesgo. Esto proporciona una herramienta que puede ser explotada para una intervención nutricional. El genotipado de la población y el proporcionar folato adicional en una manera dirigida a aquellos con la variante TT reduciría teóricamente la carga de CVD en la población.

Dicha estrategia sería defectuosa por muchas razones. La contribución de un SNP al riesgo de una enfermedad no debe ser sobrestimada. Con frecuencia, la influencia de los snips es minúscula comparada con el impacto de los factores de estilo de vida. Por ejemplo, una variante del gen de la calpaina-10 (CAPN10) está asociada con un incremento del 20% en el riesgo de diabetes mellitus tipo 2, lo cual es minimizado frente al incremento de 4-30 veces en el riesgo asociado con la obesidad. Debe mantenerse en mente que otros factores determinados genéticamente pueden modular la influencia del SNP. En el caso del polimorfismo C677T del MTHFR, la influencia en el riesgo de enfermedad varía entre los grupos étnicos. Algunos snips presentan problemas en términos de diseño de intervenciones nutricionales, pues pueden incrementar el riesgo de una enfermedad crónica, aunque protegen contra otra. Los portadores de la variante TT del MTHFR que tienden a la CVD parecen tener alguna protección contra los cánceres en el intestino delgado.

La complejidad de estos escenarios hará que el desarrollo de estrategias prácticas para la nutrición personalizada sea extremadamente difícil a menos que puedan ser identificados marcadores robustos y apropiados del riesgo de enfermedad. Adicionalmente, la complejidad crece  pues los genes no solamente determinan la respuesta fisiológica a los nutrimentos, sino que también impactan en aspectos del abastecimiento de nutrimento. El apetito y la selección de alimentos están bajo un alto grado de control genético y los genes determinan la capacidad funcional para absorber, procesar y metabolizar los nutrimentos y otros componentes del alimento. Por si fuera poco, los nutrimentos mismos determinan cómo se expresan los genes y establecen efectivamente el fenotipo del individuo bajo diferentes estados de desafío metabólico, como son alimentado versus ayuno o una dieta alta en grasa versus una baja en grasa.

Comprender todos estos procesos es necesario antes de que la nutrición personalizada pueda superar la posibilidad teórica y convertirse en una estrategia práctica promotora de la salud. Aun en donde una relación dieta-gene parece relativamente clara, existen siempre consecuencias imprevistas en una intervención apresurada. Por ejemplo, en el 2002 se reportó una relación simple entre un SNP dentro del gen de la apolipoproteína A1(APOA1) y las concentraciones en circulación de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés). Los individuos portadores de la variante AA del polimorfismo -75G/A de APOA1 exhibieron incrementos en HDL-colesterol cuando incrementaron su ingesta de ácidos grasos polinsaturados (PUFA, por sus siglas en inglés) del 4% al 8% de la energía dietaria. En contraste, los individuos con la variante GG disminuyeron las concentraciones de HDL-colesterol en respuesta al mismo cambio dietario. Aunque era tentador cribar a las poblaciones para este SNP y aconsejar a los individuos en relación a la ingesta de PUFA en base a los hallazgos, surgió la inquietud de que incrementar la ingesta de PUFA en la dieta de la población AA potencialmente desplazaría otros nutrimentos de la dieta, requeriría de incrementos en la ingesta de antioxidantes para proteger contra la oxidación de lípidos y podría impactar otras interacciones gen-nutrimento no identificadas hasta el momento y así causar consecuencias adversas.

 Los genes pueden determinar la ingesta de alimento

Los genes pueden influir en la ingesta de alimento y por tanto de nutrimentos en una variedad de niveles. En primer lugar, el genotipo puede determinar el apetito general y regir el consumo de alimento. En segundo lugar, los genes pueden ejercer un control fino sobre la ingesta y determinar la preferencia de un individuo por determinados macronutrimentos. Finalmente, es claro que existen determinantes genéticas del gusto y el olfato y como resultado el genotipo gobernará la palatabilidad percibida de los alimentos y dar forma a las preferencias alimentarias.

Regulación de la ingesta de alimento

La ingesta de alimento es controlada por un complejo conjunto de señales de hambre, saciación y saciedad que involucran polipéptidos de origen gastrointestinal (grelina, péptido YY y oxintomodulina), parámetros metabólicos (concentración de glucosa en sangre), neurotransmisores (serotonina, dopamina) y neuropéptidos (neuropéptido Y, proteína asociada a Agutí, leptina), que están integradas dentro del hipotálamo. Aunque se conoce bastante sobre este sistema regulador, existen sorprendentes reportes de cómo la variación en los genes que codifican estos agentes reguladores podrían impactar la ingesta de alimento. Algunos estudios muestran claramente el potencial de los factores genéticos para modular el abastecimiento de nutrimentos a través de esta ruta; por ejemplo, el receptor 5-HT2a (gen HTR2A, serotonina), el cual está ligado a los desórdenes de alimentación, tienen un SNP que se asocia con el control de la ingesta de energía. Los individuos con el alelo menor de este SNP consumen aproximadamente 10% menos energía que aquellos con la variante más común. Otros genes que están asociados con la obesidad monogénica, como el del receptor de melanocortina 4 (MC4R) y el de la proteína asociada a Agutí (AGRP) están también ligados a la hiperfagia, de manera que es concebible que variantes más sutiles podrían regir la variación en el comportamiento alimentario.

Regulación de la ingesta de macronutrimentos

Las preferencias por macronutrimentos son de relevancia particular para la nutrición personalizada. Alcanzar una dieta baja en grasa para reducir el riesgo de enfermedad crónica sería particularmente difícil en individuos cuyo genotipo favorece una dieta rica en grasa. Estudios en gemelos y familiares han producido estimados que sugieren preferencias entre 10% y 40% para grasas, carbohidratos y proteínas en los humanos podría estar bajo control genético. Todavía deben identificarse los genes específicos, pero varios haplotipos (juegos de alelos que están estrechamente agrupados en loci dentro de un cromosoma y consecuentemente tienden a ser heredados juntos) han sido resaltados como regiones para investigaciones adicionales, actualmente en curso. Por ejemplo, la ingesta de grasa está asociada con la región 12q14.1 del cromosoma 12 y en 1p22.1-1q22 del cromosoma 1. La región del locus 1q43-44 del cromosoma 1 parece estar asociado a la ingesta de sacarosa en los humanos.

Regulación del sentido del gusto

Los humanos son capaces de detectar cinco sabores básicos a través de la presencia de receptores del gusto en la lengua (dulce, amargo, ácido, salado y umami). La percepción de estos sabores puede influir en la selección de alimentos, especialmente en los niños, pues el amargor y la acidez provocan el rechazo, mientras que el dulzor, el salado y el umami se perciben generalmente como placenteros. Estas percepciones del gusto están moduladas además por el sentido del olfato y señales que indican la textura de las substancias ingeridas. En conjunto, estas señales determinan si un alimento es percibido como palatable o no.

Mucho del trabajo que se relaciona a la genética de estos procesos se ha enfocado en la percepción del amargor. Los compuestos amargos en los alimentos son generalmente fitoquímicos y muchos de estos tienen efectos potencialmente saludables dentro del cuerpo humano, como por ejemplo, los isotiocianatos de las verduras crucíferas o los polifenoles en el te y el vino. La aceptación o rechazo de estos compuestos, bajo control genético, puede influir en el consumo de un alimento y por tanto en el riesgo de enfermedad. Un individuo con baja tolerancia a los compuestos amargos de las verduras crucíferas, por ejemplo, podría tener un mayor riesgo de cánceres intestinales.

Estudios en la percepción del amargor se han enfocado en probar la sensibilidad a la feniltiocarbamida (PTC, por sus siglas en inglés). Alrededor del 25% de la población caucásica es incapaz de detectar este químico amargo a pesar de las altas concentraciones (conocidos como no catadores o insensibles), mientras que una proporción similar son extremadamente sensibles a bajas concentraciones (supercatadores o suprasensibles). Parte de esta variación parece relacionarse a la estructura de las papilas gustativas de la lengua, pero los genes que controlan la percepción del gusto también están involucrados. Hay una familia grande de genes receptores del sabor amargo; entre estos, TAS2R38 parece explicar mejor la mayoría de la respuesta a la PTC. Existen tres snips en este gen y las combinaciones de alelos para cada uno permiten que existan varias variantes del gen. Mientras que el genotipo que da lugar al fenotipo supercatador no se ha identificado del todo y puede involucrar otros genes de receptores de amargor, las variantes asociadas a los fenotipos no catador y catador ya han sido caracterizados. Sin embargo, no ha habido una demostración convincente de que alguna de las variantes génicas o fenotipos del gusto predigan la variación a nivel poblacional en la selección de alimentos o el riesgo de enfermedad, aunque los trabajos continúan.

Es de esperarse que variantes génicas similares estén relacionadas a otros componentes de la percepción del gusto y el olfato, y se ha logrado progreso en la identificación de estas en relación al dulzor, la acidez y umami. La textura es el otro determinante de la palatabilidad y la selección de alimentos. La grasa es un componente altamente deseable en el alimento, contribuyendo a una sensación placentera durante la masticación. Los genes que gobiernan cómo esto se percibe podrían claramente ser de gran importancia en la determinación de la selección alimentaria; desafortunadamente, no se han identificado genes candidatos en humanos, pero en roedores, el gen CD36 parece controlar este aspecto de la palatabilidad y determina la preferencia innata por alimentos ricos en ácidos grasos.

Los genes pueden determinar la biodisponibilidad y utilización de nutrimentos

Los micronutrimentos ingeridos deben ser absorbidos de la matriz alimenticia, cruzar la barrera del tracto gastrointestinal y entrar a la circulación corporal. Luego son transportados hacia los tejidos, en donde son utilizados o almacenados. Estos procesos involucran un gran número de proteínas transportadoras que son responsables de la translocación a través de los enterocitos, el transporte en circulación así como el almacenamiento y tráfico intracelular. Es concebible que la variabilidad genética en la expresión de estas proteínas, en alguna de estas etapas de utilización, puede impactar en el estado nutricio y por tanto en la función fisiológica.

La absorción de calcio involucra varias proteínas. El calcio es absorbido pasivamente desde el alimento hacia las células intestinales. Ahí, el transporte a la circulación es dependiente del enlace el ion Ca2+ a la proteína ligadora de calcio (CBP, por sus siglas en inglés). La expresión de CBP es regulada por la vitamina D₃ (calcitriol). El enlace de calcitriol al receptor de la vitamina D promueve la transcripción de CBP y así incrementa la absorción de calcio. Se h demostrado que polimorfismos del gen del receptor de la vitamina D (VDR), el cual se sabe determina la mineralización ósea, lo hacen modificando la absorción de calcio. Los adolescentes portadores de la variante menor ff del genotipo Fok1 del gen VDR, absorben significativamente menos calcio que aquellos con las variantes Ff o FF.

La distribución de nutrimentos dentro de las células puede también ser influida por SNP. Los snips de las metalotioneinas están asociados con estados de enfermedad incluyendo la diabetes. Estas proteínas se unen al cinc y metales pesados y parecen particularmente importantes en el movimiento de cinc entre el citoplasma y el núcleo. El selenio absorbido se incorpora al aminoácido selenocisteína; este es luego utilizado en la síntesis de selenoproteínas, incluyendo la enzima glutatión peroxidasa. Cuando el abastecimiento de selenio es limitado, existe una clara jerarquía de utilización del mineral disponible, tanto entre tejidos como en el tipo de proteína. La selenocisteína es incorporada en proteínas debido a una secuencia de RNA llamada secuencia de inserción de selenocisteína (SECIS, por sus siglas en inglés). Ahora se sabe que existen versiones polimórficas de SECIS y estas pueden explicar las diferencias interindividuales en cómo el selenio dietario es utilizado.

Regulación nutricional de la expresión génica

La expresión del fenotipo codificado en un genotipo dado es dependiente de cómo el ambiente prevalente influye en la transcripción de genes a ARN mensajero (mRNA, por sus siglas en inglés), la subsecuente traducción a proteínas y la modificación postraduccional (fosforilación o empalmes) para producir la proteína madura. Los nutrimentos son capaces de modular estos procesos a todos los niveles, pero tal vez la mayor influencia sea a nivel de transcripción génica, incluyendo los procesos epigenéticos y los factores de transcripción.

Los factores de transcripción son proteínas reguladoras que forman complejos centrados alrededor de la RNA polimerasa y así promueven o reprimen la expresión génica. Una proporción de los factores de transcripción es constitutivamente expresada mientras que otros son regulados por señales que indican la etapa del ciclo celular o la etapa de desarrollo. Muchas hormonas median sus efectos mediante enlace a factores de transcripción. Los ejemplos clásicos de esto son los receptores nucleares, una familia de proteína incluyendo los receptores esteroideos, receptores tiroideos y el receptor de la vitamina D. Su modo de acción involucra esencialmente en enlace de los complejos receptor-ligando a elementos de respuesta específicos a las hormonas en el DNA. Esta interacción es posible a través de cambios conformacionales en el receptor, los cuales ocurren al momento del enlace con el ligando. La unión al DNA facilita en enlace de las proteínas coactivadoras y el RNA polimerasa, llevando a cabo la síntesis del mRNA.

Cuando se forma el complejo ligando-receptor, existe la capacidad de formar homodímeros (dos proteínas del mismo tipo) o heterodímeros (complejo de diferentes receptores de dos ligandos separados), permitiendo así actividades reguladoras de genes más complejas. Dentro del núcleo, otros factores de transcripción actúan como proteínas coactivadoras, las cuales promueven la transcripción o proteínas correpresoras, las cuales suprimen la transcripción. La mayoría de los factores de transcripción que son capaces de sentir el estatus de un nutrimento en una célula o tejido son de la familia de los receptores nucleares, que incluyen los receptores del ácido retinoico, el receptor hepático X, los receptores activados por proliferador del peroxisoma (PPARs), el receptor de la vitamina D y el receptor huérfano asociado a RAR, entre otros (los receptores huérfanos son receptores nucleares de función conocida per de ligando desconocido). Muchos de los receptores nucleares sensibles a nutrimento interactúan entre sí; por ejemplo, los efectos de los PPARs son mediados a través de la formación de heterodímeros con el receptor retinoide X dentro del núcleo. Las proteínas ligadoras del elemento de respuesta al esterol (SREPB, por sus siglas en inglés) son otro grupo de factores de transcripción sensibles de nutrimento; estas, sin embargo, no se unen a un ligando, sino que existen como proteínas ligadas a la membrana del retículo endoplásmico. En respuesta a bajos niveles de esteroles en la membrana, las SREPB maduras son divididas, permitiendo la transcripción de genes que estimulan el metabolismo del colesterol.