La interacción de la microbiota intestinal ha sido el centro de atención en años recientes, hemos observado la interacción que ejercen las fuentes alimentarias y los estados de enfermedad que generan procesos inflamatorios y que pueden alterar la integridad de la microbiota entérica de una manera negativa. (1)

Las bacterias entéricas contribuyen sustancialmente en el fenotipo metabólico del ser humano, el metabolismo microbiano comúnmente referido como co-metabolismo consta de la síntesis de vitaminas y de la fermentación de carbohidratos, lípidos, proteínas y ácidos biliares. La composición y actividad de la microbiota intestinal se desarrolla en el huésped desde el nacimiento y está sujeto a una interacción compleja entre el genoma del huésped y los factores nutricionales y del estilo de vida. (1)

La microbiota en la primera etapa de la vida

La microbiota se difunde en el nacimiento y es inicialmente indiferenciada; una gran variedad de factores que abarcan desde el método de parto (p. ej. vaginal vs. cesárea), la alimentación al seno materno y el proceso de ablactación influyen en la microbiota del infante. Durante la succión, la comunidad microbiana se desarrolla rápidamente y la diversidad en esta misma cambia a lo largo de la infancia, en la vida adulta y en la vejez en la cual hay una disminución en las especies de Bacteroidetes (bacterias gram negativas) e incrementan las especies de Firmicutes (bacterias gram positivas). El ambiente extrínseco y los factores de vida (p. ej. el uso de antibióticos, dieta, estrés, enfermedad y lesión) continuamente influyen en la diversidad y en la función de la microbiota entérica con implicaciones en la salud humana. (1)

Características generales de la microbiota

El tracto gastrointestinal se encuentra colonizado de bacterias y la densidad de estas incrementa progresivamente de 102-104/ml en el estómago, 106-108/ml en el íleon y más de 1012 bacterias/ml en el colon las cuales forman parte del 65% del peso de la materia fecal. Estas bacterias proveen al huésped una variedad de beneficios que incluyen la protección contra bacterias patógenas, la producción de ácido grasos de cadena corta (AGCC) que funcionan como fuente de nutrición para los enterocitos, la digestión de

hidratos de carbono complejos, la producción de vitaminas del complejo B y vitamina K y la síntesis de aminoácidos, jugando además un rol importante en la formación del sistema inmune. (2)(3)

Un microbioma sano se define por la diversidad de las especies de bacterias que pueden proveer un repertorio variado de funciones metabólicas bacterianas y presenta una singularidad notable entre sujetos: más del 50% de los individuos sanos tienen en común 75 especies de bacterias, más del 90% de las bacterias identificadas en el microbioma intestinal pertenecen a la familia de Bacteroidetes y Firmicutes, las cuales incluyen el género bacteriano de Bacteroides, Alistipes, Prevotella, Porphyromonas, Clostridium, Dorea, Faecalibacterium, Eubacterium, Ruminococcus y Lactobacillus. (2)

Se pueden dividir tres enterotipos diferentes de bacterias (Bacteroides, Prevotella o Ruminococcus) definidos por la abundancia que poseen en diferentes patrones biosintéticos: las bacterias que sintetizan biotina y riboflavina son representados en gran medida al enterotipo 1 mientras que la tiamina y el folato son producidos y enriquecidos por las bacterias del enterotipo 2. (3)

La mucosa colónica se compone de enterocitos epiteliales acoplados por uniones celulares complejas, dentro de las funciones que realiza destaca la de barrera protectora contra las bacterias patógenas y sus productos resultantes, los enterocitos permiten el transporte pasivo y activo de solutos y agua, y las uniones celulares estrechas (tight junction) sirven de barrera contra el contenido colónico luminal. Estas células epiteliales obtienen el 60% de la energía proveniente de los productos de fermentación bacteriana (AGCC que fungen como moduladores normales del crecimiento de enterocitos y su maduración). (3)

La microbiota normal protege al agente contra microorganismos patogénicos, le confiere funciones tróficas y contribuye al metabolismo energético (por facilitar la absorción de carbohidratos complejos indigeribles), en la homeostasis de nutrimentos (por producción de AGCC, diversas vitaminas del grupo B y la vitamina K) y en el balance nitrogenado (por síntesis de aminoácidos como lisina y treonina). La microbiota que coloniza el tracto gastrointestinal después del nacimiento juega un rol central en el reforzamiento de la estructura fisiológica y de la función del tejido linfoide al moldear las interacciones funcionales de los distintos componentes del sistema inmunológico adaptativo dentro y fuera del tejido linfoide en las placas de Peyer. (2)

Los cambios en la composición y función del microbioma contribuyen al desarrollo y progresión de numerosas enfermedades como: enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes, dislipidemia, obesidad, enfermedad cardiovascular, cáncer, desórdenes alérgicos, nefropatía por IgA e inflamación crónica entre otros. (2)

Implicaciones nutrimentales en la microbiota intestinal

Dentro de los factores en el estilo de vida, es bien sabido que la dieta es un regulador clave de la microbiota, las cantidades de nutrimentos que son introducidos en el colon dependen principalmente de la ingesta dietética:

• La fibra dietética son hidratos de carbono (HCO’s) resistentes a la digestión en el intestino delgado y es fermentada a ácidos grasos de cadena corta (AGCC) los cuales juegan un rol importante en el mantenimiento de la homeostasis energética y en la integridad epitelial intestinal específicamente en la modulación del crecimiento y maduración de enterocitos; estos AGCC son la principal fuente energética en estas células. (3)
• El nitrógeno (N2) provee al intestino grueso de proteínas dietéticas las cuales se escapan de la digestión en el intestino delgado, por proteínas endógenas (secreciones pancreáticas e intestinales y descamación de células epiteliales) y por la urea sérica difundida en los contenidos intestinales. El destino colónico de los grupos amino nitrogenados-α (amino ácidos y sus intermediarios) dependen en gran parte de la cantidad de energía disponible de las bacterias en crecimiento y de la división celular. (1)

En el caso del exceso de HCO’s, los grupos nitrogenados son incorporados en la biomasa bacteriana; de manera inversa, en el caso de privación de HCO’s estos grupos nitrogenados serán fermentados a fenoles, indoles, aminas, entre otros productos finales. (1)(Ver Figura 1)

Otro determinante de gran relevancia y potencialmente modificable de la composición de la microbiota colónica es el tiempo del tránsito intestinal ya que un descenso en esta característica fisiológica genera un incremento en la expansión en el número de especies proteolíticas, pues una gran parte del colon se priva de hidratos de carbono resultando en el incremento de la generación y en la absorción de productos finales de fermentación protéica bacteriana. (1)

Modificaciones en la estructura intestinal en la ERC

La enfermedad renal crónica (ERC) se asocia con el aumento en la permeabilidad intestinal específicamente en el colon. La disbiosis intestinal puede contribuir en el desarrollo de edema de la pared intestinal y en isquemia, así como en la alteración de la barrera epitelial colónica en este grupo de pacientes. (1)

Un intestino permeable representa una causa subestimada de microinflamación condición común en la ERC que se sabe contribuye a la desnutrición, la progresión veloz de enfermedad cardiovascular y de la misma enfermedad. En casos de uremia, un gran número de modificaciones intestinales envueltas en un proceso denominado “asimilación” genera un incremento en la producción de toxinas urémicas comparado con condiciones normales. (1) (4)

Dentro de las funciones del intestino se encuentra la de generación de toxinas urémicas unidas a proteínas (p. ej.: sulfato de indoxilo y p-cresol) que al inicio son aminoácidos que resultan de la digestión de proteínas para luego ser transformadas por la microbiota intestinal en precursores de toxinas urémicas, estos son modificados durante la absorción en la pared entérica o en el hígado después de su movilización en la circulación sistémica además de la migración de bacterias hacia el yeyuno, nódulos linfoides mesentéricos, torrente sanguíneo y el resto del cuerpo. (4) (5)

Se puede observar entonces el rol que ejercen las uniones estrechas como componente clave en la estructura de la barrera epitelial en los casos de uremia en donde se ve incrementada la permeabilidad intestinal. La presencia de edema de la pared entérica e isquemia se ha visto presente en pacientes con falla cardiaca congestiva no compensada y en aquellos con cirrosis hepática e hipertensión portal que pueden alterar la barrera epitelial y causar endotoxemia e inflamación sistémica (Ver Figura 2). La falla cardiaca congestiva, la sobrecarga hídrica y el edema generalizado son complicaciones comunes en ERC y pueden contribuir en la alteración de la función de la barrera epitelial intestinal. Además, el exceso de diuréticos en pacientes con ERC y la ultrafiltración agresiva por hemodiálisis en pacientes en enfermedad renal crónica avanzada (ERCA) resultan frecuentemente en episodios de hipotensión que pueden generar isquemia intestinal. (2)(3)

En la actualidad se han determinado dos mecanismos por los cuales las uniones estrechas se fragmentan:

1. La urea se difunde de la sangre al lumen intestinal y es metabolizado por la ureasa de las bacterias intestinales a amonio para posteriormente ser hidrolizado en hidróxido de amonio el cual tiene efectos cáusticos, erosiondando así la barrera epitelial y estimulando el flujo de leucocitos inflamatorios los cuales provocan el segundo mecanismo,
2. La producción de citocinas locales que inducen la retracción y endocitosis de proteínas de las uniones estrechas trancelulares (claudinas y ocludinas). (6)

La influencia de la Enfermedad Renal (ER) en la microbiota intestinal

Es claro que la relación huésped-microbiota es esencial en diversos aspectos de la fisiología normal de los mamíferos, la alteración de la flora intestinal (disbiosis intestinal) puede contribuir a una gran cantidad de dolencias que varían desde los casos obvios de enfermedad inflamatoria intestinal hasta enfermedades complejas que residen en órganos fuera del intestino. La noción de que la microbiota puede presagiar algunas enfermedades no es un tema nuevo y en el marco de la ERC existe una gran cantidad de evidencia que es

intensa y fisiopatológicamente relevante en la relación bidireccional microbiota-huésped. (1)

Como hemos visto, la composición de la microbiota intestinal se encuentra fuertemente influenciada por el ambiente bioquímico y biofísico, y en el caso de la ER la dinámica de estos ambientes sufre un gran número de cambios en diversas vías que conllevan distintas alteraciones debido principalmente al incremento en las concentraciones de urea en los líquidos corporales que conduce su afluencia masiva hacia el tracto gastrointestinal, entre otros factores: (2)

• Dentro del intestino la urea es hidrolizada por la acción de la ureasa microbiana generando amonio, que a su vez es convertido a hidróxido de amonio el cual incrementa el pH de los líquidos luminales y causa enterocolitis. (2)(6)
• Cantidades significativas de acido úrico y oxalato son secretados activamente en el lumen intestinal por células epiteliales del colon como una respuesta adaptativa al declive de la excreción renal. Esto explica el aumento relativamente menor de ácido úrico plasmático a pesar de la pérdida de su excreción renal en la enfermedad renal crónica avanzada (ERCA). (2)
• Además del cambio en el ambiente bioquímico del tracto gastrointestinal, grandes cantidades de urea y acido úrico liberado en el intestino sirven como sustratos alternativos para la microbiota intestinal la cual normalmente utiliza hidratos de carbono complejos. (2)
• Las restricciones dietéticas son invariablemente prescritas para prevenir hiperkalemia y sobrecarga hídrica que altera significativamente el ambiente bioquímico del tracto GI en estos pacientes. La principal fuente de fibra dietética son las verduras y las frutas, y se ha observado que su consumo limitado presenta un impacto profundo en la composición, función y metabolismo del microbioma intestinal. (2)
• El uso frecuente de antibióticos para tratar diversas infecciones como las del acceso vascular pueden afectar significativamente la integridad de los enterotipos en los pacientes con ERCA. (2)
• La motilidad intestinal anormal que prolonga el tránsito colónico privándolo de carbohidratos y propiciando la expansión de especies de bacterias proteolíticas, lo cual genera la producción de toxinas generadas por bacterias e incrementando el tiempo de su absorción. (3)

Se sabe entonces que en la ERC se presentan diversas patologías gastrointestinales y colónicas de gran relevancia en las que se incluye la inflamación intestinal, ulceraciones y necrosis, es evidente que los cambios patológicos asociados a esta enfermedad en la

mucosa colónica y en el microbioma resultan en la traslocación de bacterias, sus productos y en la sobreproducción de toxinas urémicas hacia la circulación sistémica. Estos eventos contribuyen a la inflamación crónica y al estrés oxidativo asociados en la ERC y con algunas de sus complicaciones. (1)(3)

Sulfato de indoxilo (IS), sulfato de p-cresol (p-CS) y el ácido 3 indol acético (IAA) son toxinas urémicas que se originan tras la fermentación protéica bacteriana en el intestino grueso: (3)(7)

• La microbiota intestinal degrada el triptófano a indol, y estos compuestos son metabolizados a IAA directamente en el intestino y en IS en el hígado. Ambas toxinas derivadas del triptófano son ligandos de los receptores de hidrocarburos de arilo (AhR) cuya activación se relaciona con aterogénesis, inflamación vascular y estrés oxidativo.
• En paralelo, p-CS se origina tras la fermentación bacteriana de

Sulfato de p-cresilo es el fenol más representativo y es producido de los aminoácidos tirosina y fenilalanina, mientras que los productos derivados del indol provienen del aminoácido triptófano. Estos compuestos son absorbidos por la mucosa colónica y conjugados a sulfato en el hígado convirtiéndose en sulfato de p-cresol y sulfato de indoxilo los cuales circulan en el cuerpo y son unidos a albúmina o se mantienen en su forma libre. En condiciones óptimas estas toxinas son excretadas por los riñones y en presencia de disfunción renal, la retención de toxinas promueve efectos deletéreos en el organismo. La retención de estas sustancias se han visto asociadas con un estado inflamatorio, progresión de la ERC, enfermedad cardiovascular y riesgo de mortalidad en pacientes con ERC. (5)

Los componentes indigeribles de la dieta incluyendo polisacáridos de plantas, almidones residentes y mucinas llegan al colon y son degradados secuencialmente por diferentes clases de bacterias residentes, el primer paso en este proceso es la conversión de carbohidratos complejos a monosacáridos y oligosacáridos por Bacteroides que secretan enzimas degradadoras de glicanos. Los monosacáridos y oligosacáridos subsecuentemente sufren de la primer fermentación por otras bacterias generadoras de hidrogeno, dióxido de carbono, etanol y ácidos grasos de cadena corta que incluyen acetato, butirato, propionato y lactato. Los AGCC generados por el microbioma intestinal sirven como fuente principal de energía para los colonocitos. Además otras bacterias utilizan AGCC como sustrato para reacciones segundarias de fermentación. Las principales acciones de la microbiota en los aminoácidos incluyen la desanimación, descarboxilación y liberación de sulfuro de hidrógeno de los aminoácidos sulfurados (metionina y cisteína), desanimación de aminoácidos que tienden a generar amonio y AGCC o compuestos fenólicos (indol y p- cresol) en el caso de aminoácidos aromáticos (tirosina, fenilalanina y triptófano). La descarboxilación de aminoácidos resulta en la formación de diferentes aminas las cuales sirven como precursores para nitrosaminas. (2)

Estudios recientes han reportado que estas toxinas inducen respuestas proinflamatorias y son marcadores de confianza en la detección de enfermedad cardiovascular y mortalidad en la ERC. (Ver Figura 3) (7)

La toxina con mayor estudio es IS, Cruz et.al. observó que la incubación de células con plasma urémico promueve la síntesis de citocinas y proteína quimioatractante de monocitos-1(MCP-1). Se sabe que el mecanismo por el cual IS induce toxicidad es por su acumulación intracelular por una vía de transportadores de aniones orgánicos y la producción incrementada subsecuentemente de especies reactivas de oxigeno (ROS) los cuales juegan un rol importante en la toxicidad. De manera similar, p-CS exhibe propiedades pro-oxidantes en las células epiteliales tubulares por el incremento en la

actividad de NADPH oxidasa. p-CS sobrerregula los niveles de RNAm de las citocinas inflamatorias y la secreción de proteínas activas del factor de crecimiento tumoral-1 (TGF- b1) asociada a fibrosis renal. Por último, IAA muestra la inducción de la síntesis de enzimas proinflamatorias ciclooxigenasa-2. (7)

Un estudio transversal en pacientes en estadios 3-4 de ERC muestran que parámetros elevados de IS y p-CS se asocia con biomarcadores inflamatorios y con el incremento de la rigidez arterial. Mientras que otro metaanálisis que incluyó a pacientes en estadios 3 en adelante afirma que cifras elevada de IS y p-CS se asocia con el incremento en la mortalidad y además se observa que p-CS se relaciona con el incremento en el riesgo de eventos cardiovasculares. (7)

Los cambios en el ambiente bioquímico del intestino y la composición y función del microbioma intestinal puede producir la generación y la traslocación de productos los cuales que pueden contribuir potencialmente a inflamación local y sistémica, mala nutrición, toxicidad urémica y otras complicaciones en el paciente con ERC. (2)

Inflamación y microbiota intestinal en el paciente con ERC

La presencia de inflamación sistémica se encuentra invariablemente presente jugando un rol en la progresión de la ERC y en las complicaciones asociadas a esta, dentro de las que se incluyen la enfermedad cardiovascular, caquexia y anemia entre otros. Las concentraciones plasmáticas de citocinas proinflamatorias y quimiocinas son consistentemente elevadas y los leucocitos circulantes se activan generando especies reactivas de oxigeno (ROS) en el paciente con enfermedad renal en etapa terminal. (2)

La inflamación sistémica en la ERC es acompañada invariablemente con la presencia de estrés oxidativo y se encuentran íntimamente relacionados y cada uno genera e intensifica a al otro ya sea por la activación del factor de transcripción NFkB (el regulador principal de las citocinas proinflamatorias y quimiocinas) o por la promoción de la formación de lipoproteínas oxidadas y productos de glicación, por lo que el estrés oxidativo genera inflamación. (2)

De manera inversa, la inflamación genera estrés oxidativo al desencadenar la producción de especies reactivas de oxigeno, de nitrógeno y halógeno por la activación de las células inmunológicas. La inflamación sistémica en la ERC y ERCA comúnmente resulta en la reducción de albumina sérica, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL), en la saturación de transferrina y elevación de parámetros de triglicéridos y ferritina. (2)

La combinación del ambiente urémico y las restricciones dietéticas trabajan en conjunto para transformar el microbioma de un estado simbiótico normal a uno disbiótico, esto genera el incremento en la producción de toxinas que reducen la producción de micronutrimentos esenciales e incrementan la presencia de inflamación local y sistémica. (2)

Las estrategias con el objetivo de mejorar el ambiente bioquímico en el intestino e incrementar el abastecimiento de sustratos que promuevan el crecimiento de organismos simbióticos podrán mejorar la integridad y funcionalidad intestinal en los pacientes con enfermedad renal.

Citas bibliográficas

1. Evenepoel P, Poesen R, Meijers B. The gut-kidney axis. Pediatr Nephrol. 2016 Nov;
2. Vaziri ND, Zhao Y-Y, Pahl M V. Altered intestinal microbial flora and impaired epithelial barrier structure and function in CKD: the nature, mechanisms, consequences and potential treatment. Nephrol Dial Transplant. 2016 May;31(5):737–46.
3. Pahl M V, Vaziri ND. The Chronic Kidney Disease – Colonic Axis. Vol. 28, Seminars in dialysis. United States; 2015. p. 459–63.
4. Vanholder R, Glorieux G. The intestine and the kidneys: a bad marriage can be hazardous. Clin Kidney J. 2015 Apr;8(2):168–79.
5. Armani RG, Ramezani A, Yasir A, Sharama S, Canziani MEF, Raj DS. Gut Microbiome in Chronic Kidney Disease. Curr Hypertens Rep. 2017 Apr;19(4):29.
6. Lau WL, Kalantar-Zadeh K, Vaziri ND. The Gut as a Source of Inflammation in Chronic Kidney Disease. Nephron. 2015;130(2):92–8.
7. Borges NA, Barros AF, Nakao LS, Dolenga CJ, Fouque D, Mafra D. Protein-Bound Uremic Toxins from Gut Microbiota and Inflammatory Markers in Chronic Kidney Disease. J Ren Nutr. 2016 Nov;26(6):396–400.

 

MNC Sonia López Cisneros

Licenciada en Nutrición, Universidad del Valle de México campus Coyoacán
Maestría en Nutrición Clínica, Universidad del Valle de México campus Coyoacán
Diplomado de Alta especialidad en Nutrición Clínica Enteral y Parenteral, Hospital Regional Lic. Adolfo López Mateos, ISSSTE.
Cursos LLL certificados por la Sociedad Europea de Nutrición Clínica y Metabolismo, ESPEN
Consulta de Nutrición Clínica Privada
Información de contacto: sonia.loci@gmail.com