De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud y la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura, los probióticos son microorganismos vivos no patógenos que, utilizados en cantidades adecuadas, son beneficiosos para el huésped. (1)

Sabemos que el intestino humano contiene billones de microorganismos vivos que lo convierten en un verdadero ecosistema, esencial para la absorción eficiente de nutrientes y para el mantenimiento de la salud en general. (2) Todos estos microorganismos residentes en nuestro organismo se denominan microbiota, y sus genomas se conocen como el microbioma. Nuestra microbiota tiene una triple función: protectora, trófica y metabólica. Ejerce un efecto barrera y protector contra patógenos. En su función trófica, controla la proliferación y diferenciación de las células epiteliales intestinales y contribuye al desarrollo y homeostasis del sistema inmune. Es más reciente el reconocimiento de su función metabólica, que incluye la fermentación de residuos no digeribles de la dieta y de moco endógeno. (3).

El mantenimiento de estas funciones es fundamental para la evolución favorable del paciente crítico, en quien se encuentran alteradas y existe una mayor predisposición a contraer infecciones. (1). Estudios recientes han demostrado que la disrupción de la microbiota tiene un papel fundamental en el desarrollo de infecciones sistémicas, respiratorias, del tracto urinario y bacteriemia. (4)

Los probióticos pueden disminuir e, incluso, destruir las bacterias patógenas a través de la síntesis de moléculas antimicrobianas, tales como los ácidos grasos de cadena corta, bacteriocinas y microcinas. También, mediante la secreción de ácido acético y láctico disminuyen el pH intraluminal e inhiben el crecimiento de patógenos. Además, pueden proteger la barrera intestinal, disminuir la translocación bacteriana y prevenir infecciones en el paciente crítico (1)

Por tal motivo, resulta de gran importancia conocer las cepas de probióticos que pudieran presentar resultados benéficos en el paciente crítico con ventilación mecánica. Es fundamental conocer también el riesgo potencial de los mismos y evaluar el costo beneficio en el uso de los mismos con el paciente.

Neumonia asociada a ventilación mecánica

La NAV (Neumonía asociada a Ventilación Mecánica) es un tipo de neumonía adquirida en el hospital que ocurre más de 48 horas después de la intubación endotraqueal. Puede ser adicionalmente clasificada como de aparición temprana (dentro de las primeras 96 horas de Ventilación Mecánica) y de aparición tardía (más de 96 horas después de iniciada la VM), la cual es más comúnmente atribuible a patógenos resistentes a múltiples drogas (5)

La NAV es común en pacientes críticos, cifras dadas por el Consorcio Internacional para el Control de la Infección Nosocomial sugiere que la tasa general de NAV es 13,6 por 1000 días de ventilador. Sin embargo, la tasa individual varía de acuerdo al grupo de pacientes, factores de riesgo y entorno del hospital. El tiempo promedio que se toma desarrollar la NAV desde el inicio de la VM es alrededor de 5 a 7 días, con una tasa de mortalidad referida entre 24% y 76% (6)

Hasta hace poco, la noción de “ecología pulmonar” era una contradicción en los términos. Por más de un siglo después del comienzo de la teoría del microbioma, los libros de texto enseñaron que “el pulmón normal es libre de bacterias”. Así, la neumonía representaba la invasión de un espacio estéril por un inóculo microbiano lo suficientemente grande como para abrumar las defensas del huésped. Sin embargo, en la última década, hemos aprendido que los pulmones, incluso en salud, contienen una dinámica de diversas comunidades bacterianas (7)

En pulmón se detectan predominantemente seis phyla: Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroides, Eusobacteria, Acidobacteria y Actinobacteria, incrementándose en asma la diversidad con aumento de la phyla Proteobacteria. El microbioma pulmonar estaría determinado por el balance entre la migración microbiana por microaspiraciones, la inhalación y dispersión por la mucosa y la eliminación a través de la tos, el aclaramiento mucociliar y las defensas del huésped innatas y adaptativas, siendo la migración desde la cavidad oral la mayor fuente en individuos sanos. (8) Ecológicamente, la neumonía representa una caída abrupta en la diversidad microbiana  respiratoria con un aumento igualmente brusco en la carga microbiana. Por lo tanto, para comprender la justificación de los probióticos en NAV, debemos considerar las fuerzas ecológicas que determinan la composición del pulmón microbiota Como cualquier comunidad, el microbioma pulmonar está determinado por un equilibrio de tres fuerzas ecológicas: inmigración, eliminación y las tasas relativas de reproducción de miembros de la comunidad. (7)

La clave para el desarrollo de la NAV es la presencia de un TET(Tubo endotraqueal) o traqueostomía, los cuales interfieren con la anatomía y fisiología normales del tracto respiratorio, específicamente los mecanismos funcionales envueltos en la eliminación de secreciones (tos y acción mucociliar). Los pacientes intubados tienen un nivel de conciencia reducido que compromete la eliminación voluntaria de secreciones, las cuales pueden entonces acumularse en la orofaringe. Esto conlleva a macroaspiración y microaspiración de secreciones orofaríngeas contaminadas que son ricas en patógenos peligrosos.

La flora oral normal comienza a proliferar y son capaces de viajar a lo largo del tubo endotraqueal, formando una película biológica resistente a antibióticos la cual eventualmente alcanza las vías aéreas inferiores Los pacientes críticamente enfermos exhiben una capacidad deteriorada de suministrar una respuesta inmune a estos patógenos, conduciendo al desarrollo de una neumonía. La presencia de factores predisponentes adicionales tales como edema pulmonar en estos pacientes pueden acelerar el proceso también. (9) (10)

La NAV de aparición temprana, que ocurre dentro de los primeros 4 días de VM, es causada usualmente por bacterias adquiridas de la comunidad sensibles a antibióticos tales como Hemofilos y Estreptococos. La NAV que se desarrolla mas de 5 días después de la iniciación de la VM es usualmente causada por bacterias resistentes a múltiples drogas tales como la Pseudomona Aeruginosa (9)

Eje intestino-pulmón

McDonald & cols. concluyen que, independientemente de la razón de admisión a UCI, el microbioma los individuos difieren sustancialmente de una población sana,  la interrupción de la comunidad microbiana parece ser mayor en un segundo momento tardío en la estancia en la UCI, y coexisten un conjunto de taxones inflamatorios preocupantes que llegarán a provocar disbiosis en el paciente crítico. (11) Shimizu & cols. Emcontrarón que estos pacientes tenían 100 y 10,000 veces menos anaerobios totales, incluyendo Bifidobacterium y Lactobacillus, y 100 veces más bacterias Staphylococcus en comparación con voluntarios sanos (12)

La composición de la microbiota mencionada anteriormente se relaciona con cambios de la función barrera intestinal, que afectan a la permeabilidad y a la función inmune. El ayuno y las restricciones en la ingesta se asocian con alteraciones a nivel de la barrera epitelial, GALT, microbiota y sistema nervioso entérico, que además interactúan entre ellos.

Mientras que en presencia de estimulación enteral por los nutrientes, la barrera intestinal se mantiene por la interacción entre una microbiota dominada por Firmicutes, se ha descrito que en pacientes en ayuno y/o con nutrición parenteral se produce un cambio a una población bacteriana predominante de Proteobacterias, Bacteroidetes y Verrucomicrobia. (3)

Diversos grupos de investigación han evidenciado el papel de la microbiota en la fisiología del intestino y se han descrito algunos de los mecanismos inmunológicos que regulan el funcionamiento del mismo, entre los que destacan, 1) el incremento en la cantidad y función de los linfocitos Treg, 2) la maduración de células dendríticas y 3) la inducción de la secreción de IL-10 en esta población celular, 4) la regulación del balance entre las respuestas tipo Th1/Th2 por la presencia de IL-10 o por la señalización a través de TLR inducida por los motivos ricos en CpG (15), 5) la señalización de TLR-2 y TLR-4 de las cuales se ha demostrado que contribuyen a la recuperación de la integridad y función del intestino en modelos de daño intestinal. (13) (14)

Hay evidencia de posibles interacciones entre los tejidos de las mucosas intestinal y pulmonar, lo que constituiría un eje intestino-pulmón. Es probable que este eje sea de suma importancia  para mantener la microbiota normal e influir en la respuesta inmune en ambos compartimentos. Los microbios intestinales pueden influir en la función inmune del pulmón a través de diferentes mecanismos. Uno sería la conexión mediante patrones moleculares asociados a patógenos, como lipopolisacáridos, que pueden estimular los receptores toll-like y activar genes que regulan la inflamación y las respuestas del sistema inmune innato. Además, provocarían cambios fenotípicos en las células dendríticas y migración a los nódulos linfoides mesentéricos para promover el cebado de linfocitos T. En estos nódulos linfáticos las células T adquieren moléculas de localización que inician la migración a la mucosa respiratoria, donde provocan cambios en la respuesta antiinflamatoria.

Otro mecanismo serían los metabolitos como AGCC, producidos por la fermentación de carbohidratos por las bacterias, que modifican la expresión génica mediante la inhibición de las histonas deacetilasas, metilación, la producción de citoquinas y quemoquinas, y la diferenciación celular, la proliferación y la apoptosis. Por último, es posible un efecto a través de cambios epigenéticos. (8)

Disbiosis

El proceso de colonización bacteriana normal del intestino se denomina simbiosis, entendiendo por disbiosis la disrupción de esta colonización, que participaría en la expresión de enfermedades mediadas por procesos metabólicos y/o inmunes. La disbiosis puede ser debida a pérdida de microorganismos beneficiosos, expansión de patobiontes o pérdida de diversidad microbiana. (8)

Pequeños estudios han sugerido que la enfermedad crítica puede estar asociada con la pérdida de microbios comensales y el crecimiento excesivo de bacterias patogénicas e inflamatorias. Se cree que esta disbiosis conduce a una alta susceptibilidad a infecciones adquiridas en el hospital (HAI), sepsis y síndrome de falla orgánica múltiple las cuales aumentan la mortalidad en la UCI. (15)

Suplementacion de probioticos en paciente crítico

Jhonstone & cols. Concluyen en su meetanálisis en pacientes de UCI se ha evaluado el uso de Synbiotic 2000 FORTE (combinación de Bifidobacterium longum + Lactobacillus bulgaricus + Streptococcus thermophilus) vs un grupo control (glutamina + fibra fermentable) en la prevención de la neumonía asociada a ventilación mecánica, objetivándose un descenso significativo en su incidencia. No obstante, de nuevo, dado que la calidad de la evidencia es baja y dada la alta heterogeneidad en los resultados, no pueden extraerse conclusiones definitivas. (16)

La incidencia de VAP tendió a ser menor en pacientes tratados con probióticos en varios de los ensayos identificados por la búsqueda sistemática, pero no se puede llegar a una conclusión firme debido a la heterogeneidad de los estudios y la baja calidad de la evidencia. La aplicación de los probióticos para la prevención de VAP parecen ser seguros con pocos efectos secundarios reportados en los ensayos seleccionados, pero esto también debe confirmarse. Bien diseñado y suficientemente ensayos clínicos para evaluar aún más esta prometedora intervención son ahora garantizado. (7) La Terapia probiótica con L. plantarum actualmente demuestra el más significativo efecto sobre la reducción de infecciones. (17) Así mismo, El uso de L. rhamnosus administrado por sonda nasogástrica y por la orofaringe resultó en una disminución estadísticamente significativa en la tasa de VAP, además de la reducción en la incidencia de diarrea por C. difficile (10)

En otro metaanálisis  Barraund & Cols. se concluye que existe una reducción de la neumonía asociada a ventilación mecánica empleando combinaciones de probióticos y simbióticos o aisladamente. Además, los pacientes críticos que posiblemente se beneficiarían más con el uso de probióticos (o simbióticos) serían los politraumatizados y los quirúrgicos en cuanto a la reducción de la estancia hospitalaria en UCI; no obstante, a diferencia de otros trabajos, no objetivaron reducciones de otros parámetros, como infecciones, incidencia de diarrea, estancia hospitalaria global o mortalidad. (18)

Por otro lado las guías canadienses de práctica clínica sobre nutrición en pacientes críticos de 2015 recomiendan valorar el empleo de probióticos en pacientes de UCI en base a una reducción de las infecciones y una tendencia a disminución de neumonías asociada a ventilación mecánica y de la estancia en UCI, sin efectos sobre la mortalidad. La heterogeneidad de los resultados es elevada. No se encontraron evidencias de aumento del riesgo de mortalidad o de efectos secundarios. Sin embargo, no pueden hacer recomendaciones sobre el tipo de probióticos a usar, se resaltan que no se debería usar Saccharomyces boulardii en pacientes críticos, por el riesgo de infección fúngica. Es necesario, por tanto, definir mejor las especies, cepas, dosis, duración del tratamiento en cada una de la situaciones clínicas para hacer recomendaciones claras basadas en la evidencia. (19)

Una combinación de los probióticos vivos (B. subtilis y E. faecalis) son efectivos y seguro en términos de prevención de VAP en pacientes de UCI con ventilación mecánica no prolongada. El subyacente mecanismo implica la prevención de la adquisición de colonización PPMO (Phosphorodiamidate morpholino oligomers) en el estómago. Los datos de esto estudio justifica estudio adicional de probióticos para la prevención de VAP y su efecto sobre la colonización gastrointestinal de PPMOs. (20)

Conclusión

Varios estudios han demostrado que los probióticos y simbióticos pueden ser seguros y eficaces en la prevención y/o mejora de VAP en pacientes de UCI. (12) (10) (18) (17) (16). Sin embargo, como era de esperarse, ya que los diseños y metodologías de esos estudios fueron heterogéneos en términos de población de UCI, número de sujetos, diagnóstico de neumonía variable, la naturaleza del producto probiótico utilizado y las diferentes dosis y períodos de tratamiento; no es posible hacer recomendaciones generalizadas. A pesar de ello los probióticos se consideran seguros y bien tolerados mostrando mejores resultados L.plantarum y L. rhamnosus. (17) (10) Por tanto son necesarios estudios bien planificados, aleatorizados y multicéntricos para verificar la eficacia de los probióticos contra VAP antes de que puedan recomendarse su uso en  la práctica clínica de rutina. (10)

Referencias

1. Vittal AC, Asús N. Uso de probióticos en pacientes críticos. 2017; 34(2).
2. Olivera G, González-Molero I. AN update on probiotics, prebiotics and symbiotics in clinical nutrition. Endocrinologia yNutrición. 2016; 63(9).
3. Ballesteros-Pomar MD, González E. Papel de los prebióticos y los probióticos en la funcionalidad de la microbiota del paciente con nutrición enteral. Nutrición Hospitalaria. 2018; 35(2).
4. McDonald D, Ackermann G, Khailova L, Baird C, Et. Al.. Extreme Dysbiosis of rhe microbiome in Critical Illness. mSphere. 2016; 1(4).
5. Muscedere JG, et. al.. The adequacy and timely empiric antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia and blood stream infection: a meta-analysis. Journal Critical Care. 2012; 82.
6. Charles P, et. al.. Ventilator-associated pneumonia. Australasian Medical Journal. 2014; 7(8).
7. E. van Ruissen MC. Manipulation of the microbiome in critical illness. Probiotics as a preventive measure against ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Medicine Experimental. 2019; 7(1).
8. Valverde-Molina J, Valverde-Fuentes J. La disbiosis microbiana como origen precoz del asma. Revista de Asma. 2018; 3(2).
9. Miller F. Neumonia asociada al ventilador. Anaesthesia Tutorial of the week. 2018; 382.
10. Karacaer F, et. al.. The function of probiotics on the treatment of ventilator associated-pneumonia (VAP): facts and gaps. Journal of Medical Microbiology. 2017; 66.
11. McDonald D, et. al.. Extreme Dysbiosis of the Microbiome in Critical Illnes. American Society for Microbiology mSphere. 2016; 1(4).
12. Shimizu K, et. al.. Association of prophylactic synbiotics with reduction in diarrhea and pneumonia in mechanically ventilated critically ill patients: A propensity score analysis. Journal of Infection and Chemotherapy. 2018.
13. Medina Torres EA, et. al.. El uso de probióticos y los beneficios sobre el sistema inmune. Revista de Edcación Bioquímica. 2014; 33(3).
14. Alarcón P, et. al.. Rol de la microbiota gastrointestinal en la regulación de la respuesta inmune. Revista Medica de Chile. 2016; 144.
15. Lingensmith NJ, Coopersmith CM. The gut as the motor of multiple organ dysfunction in critical illness. Critical Care Clinic. 2016; 32.
16. Johnstone , et. al.. Evaluating probiotics for the prevention of ventilator-associated pneumonia: a randomised placebo-controlled multicentre trial protocol and statistical analysis plan for PROSPECT. BMJ Open. 2019; 9.
17. Manzanares W, et. al.. Probiotic and synbiotic therapy in critical illness: a systematic review and meta-analysis. Critical Care. 2016;: p. 20:262.
18. Barraud , et. al.. Impact of the Administration of Probioticson Mortality in Critically Ill Adult Patients A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Chest Critical Care. 2013; 140(3).
19. Olveira G, González-Molero I. Actualización de probióticos, prebióticos y simbióticos en nutrición clínica. Endocrinologia y Nutrición. 2016; 63(9).
20. Zeng J, et. al.. Effect of probiotics on the incidence of ventilator associated pneumonia in critically ill patients: a randomized controlled multicenter trial. Intensive Care Medicine. 2016; 42.
21. Suetens C. Point prevalence survey of healthcare-associated infecctions and antimicrobial use in Europe acute care hospitals. ECDC Eurosourveilance Rep. 2012.

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