Generalidades

A mediados de los años ochenta un médico y político alemán considerado el padre de la patología moderna, Rudolph Virchow, acuñó el término calcificación vascular como resultado del proceso de osificación del gran árbol vascular. (Nakahara et al, 2017).

Luego, se describió el rol de estructuras parecidas a vesículas de la matriz extracelular en la calcificación de la túnica íntima arterial. Además, las células lisas musculares en la vasculatura tienen gran relación con la progresión de la calcificación puesto que pueden diferenciarse en células parecidas a osteoblastos. (Leopold, 2015)

Es entonces donde se demuestra que este proceso no es pasivo, mas bien es complejo y está finamente orquestrado, que involucra la activación de ciertos pasajes de comunicación celular, factores reguladores, mecanismos genéticos, celulares y hormonales. (Leopold, 2015)

Por último, se conoce que el desarrollo de hipertensión arterial, hipertrofia ventricular, enfermedad isquémica cardiaca, insuficiencia arterial periférica son factores que incrementan la mortalidad de sujetos mayores de sesenta años y que una de las respuestas a este patrón es la calcificación arterial. (Karwowsky at al, 2012)

Clasificación

El proceso de calcificación vascular tiene cierto patrón en estructura histológica, localización anatómica y etiología. Por lo que de acuerdo a estos puntos se considera la siguiente clasificación:

1. Calcificación ateroesclerótica de la túnica íntima:Se considera como el tipo más prevalente. Está fuertemente relacionada con con factores aterogénicos, hipertensión arterial crónica u osteoporosis. (Karwowsky et al, 2012)Es importante resaltar que la progresión de la formación de la placa ateromatosa genera señales para el acúmulo vascular de calcio. (Lanzer et al, 2014)Las citoquinas proinflamatorias y lipoproteínas de baja densidad oxidadas promueven la osteogénesis e incrementan el depósito vascular de calcio. (Karwowsky et al, 2012)
2. Calcificación de válvulas cardiacas:Se presenta como resultado a la exposición de factores de estrés y pro-inflamatorios por largos periodos. (Lanzer et al, 2014)Se ha comprobado que los cambios en la estructura elástica, depósitos grasos excesivos e inflamación crónica tienen impacto negativo sobre la integridad del tejido conectivo de la válvula aórtica debido a la acumulación de calcio en personas con o sin ateroesclerosis. (Karwowsky et al, 2012)Además, la calcificación de la válvula mitral es considerada como un predictor por excelencia de muerte cardiovascular, de manera independiente a otros eventos cardiacos. (Karwowsky et al, 2012)
3. Calcificación arterial de la túnica media:La calcificación de la capa muscular lisa de las arterias es prevalente en sujetos con diabetes mellitus e insuficiencia renal crónica. Más aún, se relaciona con riesgo de muerte súbita y amputaciones de miembros inferiores por insuficiencia arterial periférica. (Karwowsky et al, 2012)Y es que los mediadores inflamatorios estimulan la proliferación, diferenciación osteogénica y migración de miofibroblastos lo que genera engrosamiento, remodelación y calcificación de la túnica media. (Karwowsky et al, 2012)
   
4. Calcifilaxis: Es un tipo de calcificación de la túnica media que se da en las arteriolas. Provoca calcificación irregular de la túnica media, proliferación de la túnica íntima, fibrosis, oclusión trombótica; como resultado, puede producir isquemia y necrosis dérmica, tejido subcutáneo, órganos y músculos. (Karwowsky et al, 2012)Es muy frecuente en sujetos con enfermedad renal crónica, específicamente los que reciben tratamiento médico con warfarina. (Lanzer et al, 2014)

Mecanismos fisiopatológicos

Se ha propuesto que proceso de calcificación vascular conlleva la concatenación de cuatro eventos desfavorables (Nakahara et al, 2017):

• Conversión de células inflamatorias en cuerpos apoptóticos liberadores de ateroma y restos necróticos que sirven como sitios de nucleación para la formación de cristales de fosfato de calcio.
• Liberación de vesículas por la matriz extracelular de manera local o en complejos de nucleación circulantes que sirven como sitios para la cristalización del complejo de calcio.
• Reducción de la expresión de factores inhibidores de la biomineralización.
• Inducción de la formación ósea a través de la diferenciación de pericitos o de células musculares lisas del árbol vasculares.

Sin embargo, existen diversos mecanismos fisiopatológicos que acompañan a la progresión de la calcificación cardiovascular.

Biomineralización:

Se debe recordar que en condiciones fisiológicas, encontramos calcio y fósforo iónicos en cantidades suficientes para satisfacer el metabolismo óseo. Sin embargo, cuando ocurre una disrupción de la homeostasis se puede desencadenar un mecanismo de biomineralización. (Nakahara et al, 2017).

Existen diversos actores en el metabolismo óseo con el objetivo de controlar y regular la formación de hidroxiapatita. Por lo tanto, se generaran disturbios a nivel de colágeno, osteonectin, condrocalcin, osteoprotegina y el activador/receptor del factor NF-Kb. (Karwowsky et al, 2012)

Además, se originará la liberación de vesículas por la matriz extracelular. Estas continene calcio y gran cantidad de fosfatasa alcalina, pirofosfato, ATPasas, 5´-AMPasas, glucosa-6-fofatasa y fosfolipasa A2. Incluso colesterol, fosfolípidos, glicolipidos, fosfatidilseria y anexinas II/V. Las anexinas son proteínas con predilección a vincularse con el calcio. Por lo que se oberva que la Anexina 5 en presencia de iones de calcio y fósforo se une a fosfatidilserina para formar complejos de lípido-calcio-fósforo que con el tiempo produce activación de la cascada inflamatoria y calcificación vascular. (Karwowsky et al, 2012)

Comunicación y diferenciación celular:

Durante el proceso de calcificación vascular están presentes ciertos mecanismos de comunicación celular alterada a nivel de diversos linajes de células similares a osteoblastos.

Estás células producir de manera espontánea la creación de vesículas por la matríz extracelular. Se originan de diversas células como células endoteliales de la túnica íntima aórtica, pericitos de microvasos, células vasculares osificadoras, tejido muscular liso en la túnica media, miofibroblastos de la adventicia y células endoteliales en general. (Sameer et al, 2017)

1. Células endotelialesLas células endoteliales tienen la propiedad de transdiferenciarse en células mesenquimales, lo que se conoce como complejo endotelio-mesenquimal. Este es conocido como uno de los factores iniciadores de la calcificación y condrogénesis aórtica o valvular. (Sameer et al, 2017)El factor de crecimiento transformacional beta (TGF-b) es el estímulo principal para la formación de dichos complejos con la síntesis de osteocalcina y osteopontina. (Sameer et al, 2017)
2. PericitosSon células perivascular que se encuentran ubicadas contiguas al tejido endotelial y exhiben función de sostén similar al tejido muscular liso arterial. Regulan la permeabilidad, contractilidad y crecimiento de los vasos. Sin embargo, cuando son expuesto a una atmósfera de inflamación ellas se diferencian en células mesenquimales que con el tiempo forman osteocitos y condrocitos productores de colágeno tipo I, osteopontina y osteocalcina. (Sameer et al, 2017)
3. Células de la túnica mediaEl fenotipo de las células que son parte del tejido muscular liso de la túnica media es la diferenciación reversible. Además, se ha encontrado en vasos sanguíneos calcificados que estas células expresan factores de transcripción relacionadas al metabolismo óseo como Msx2, Sox9, Runx2 y osterix. (Leopold, 2015)Estás en condiciones fisiológicas tienen una función contráctil, pero por estrés oxidativo, inflamación y cambios en la homeostasis de pirofosfato son inducidas a diferenciación osteogénica. (Sameer et al, 2017)
4. Células de la túnica adventiciaEn la parte externa de la túnica adventicia aórtica se encuentran miofibroblastos con poder osteogénico con lo que contribuyen a la formación de una neoíntima. (Sameer et al, 2017)

Dentro de los parámetros de comunicación celular, estos linajes siguen con cascadas muy estudiadas como la de proteínas óseas morfogénicas y activadores/receptores OPG/RANK/RANKL.

Cascada de proteínas óseas morfogénicas:

Las proteínas óseas morfogénicas (BMP) se encuentran dentro de las familia de TGF-b que como se mencionó tienen potencial de calcificación gracias a que genera la diferenciación de las diversos linajes celulares como pericitos, células de la túnica media y adventicia. (Sameer et al, 2017)

Cascada de activadores/receptores OPG/RANK/RANKL

Esta cascada vincula la pérdida de la densidad ósea y calcificación vascular puesto que promueve la diferenciación osteoclástica a través de la unión de la proteína RANKL con receptor RANK. OPG inhibe este proceso; sin embargo, no lo hace en condiciones inflamatorias. (Sameer et al, 2017)

Cascada de los productos avanzados en glicación

Se ha demostrado que estos productos son generadores de nódulos cálcicos e incremento de la actividad de la fosfatasa alclina a través de la expresión de genes pro-calcifación Msx y BMP2. (Sameer et al, 2017)

Cascada de Wnt/b-catenina

La familia Wnt incluye proteo-glicanos/ lípidos modificados con efectos sobre diferenciación, proliferación y muerte celular. Cuando estimulan su receptor de membrana provocan traslocación nuclear de b-catenina y expresión génica de Runx2 y osteocalcina que son agentes pro-calcificación. (Sameer et al, 2017)

Mecanismos hormonales:

Existen tres grupos de hormonas que fehacientemente han exhibido efectos en la regulación de la calcificación vascular.

1. Paratohormona: Esta hormona y proteínas similares a ella tienen un rol importante. Se conoce que las células endoteliales y muculares lisas tienen receptores para esta hormona y proteínas similares, por lo que en un medio de hiperparatiroidismo e hiperfosfatemia se genera la activación del gen Msx2 y osteopontina que incrementas los depósitos de calcio arterial; además, inhiben la liberación de osteoprotegerina que es un factor osteoprotector. (Ohtake et al, 2014)
2. Calcitriol: El calcitriol influye la calcificación vascular, directamente en las células endoteliales y musculares lisas, e indirectamente con otras hormonas calciotrópicas e inmunomoduladores. (Karwowsky et al, 2012)
   Esta hormona genera la diferenciación, proliferación y muerte de las células musculares lisas de la túnica media arterial. (Karwowsky et al, 2012)
   Los disturbios en la homeostasis del calcitriol produce incremento de la activación de metaloproteinasas que son enzimas claves en la remodelación de la pared vascular. Esto resulta en mayor acumulación de calcio en la túnica íntima y media, degradación de elastina, aumento de rigidez arterial e hipertrofia ventricular izquierda. (Karwowsky et al, 2012)
3. Hormonas sexuales femeninas: Las hormonas sexuales femeninas están comprometidas con el metablismo óseo al incrmentar la densidad del hueso e inhibir la actividad osteoclástica. (Karwowsky et al, 2012)
   Los estrógenos son estimuladores de la formación de osteoblastos a través de la activación de TGF-b que a su vez incrementan la producción de calcitonina y receptores de calcitriol en osteoblastos lo que reduce la pro-inflamación por aumento de la expresión de osteoprotegerina. (Karwowsky et al, 2012)

Implicancias fisiológicas

Se conoce que compliance y distensibilidad aretrial están establecidad por la presión transmural y el área de sección transversal luminal lo que exhibe relación entre dinámica del flujo sanguíneo y mecánica del vaso. La calcificación arterial afecta negativamente esta relación. (Lanzer et al, 2014)

Con respecto a la macrocirculación, la rigidez de la pared arterial se asocia con un aumento en velocidad de la onda, presión y deformación de la onda de pulso e inclinación de la caída diastólica. (Lanzer et al, 2014)

Este incremento en la pulsatilidad afecta potencialmente la perfusión del órgano, mientras que la poscarga aumentada resulta en hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada. (Lanzer et al, 2014)

La calcificación vascular de las células musculares de la túnica media provoca pérdida de elasticidad de las paredes arteriales está asociada con falla en perfusión tisular periférica que con el tiempo resulta en estasis del flujo arterial y formación difusa del trombo. (Lanzer et al, 2014)

En la microcirculación, la pérdida de elasticidad y aumento de la presión arterial arterial interfiere principalmente con la autorregulación secundaria a las calcificaciones del tejido muscular liso. Por lo que, esta rigidez de la pared arterial representa un fuerte predictor independiente de futuros eventos cardiovasculares y mortalidad. (Lanzer et al, 2014)

Conclusiones

• La calcificación vascular es un proceso activo que se encuentra oculta tras un marco de estrés oxidativo, inflamatorio y propio de la edad.
• Este proceso tiene ciertas diferencias histológicas, anatómicos y etiológicos; lo que permite realizar una clasificación para diferenciar los factores fisiopatológicos.
• La calcificación sigue una serie de eventos desfavorables para la pared vascular. Incluso, existen mecanismos que pueden alterar la homeostasis de la biomineralización, comunicación celular y hormonal.
• La rigidez de la pared arterial por calcificación genera cambios en la fisiología cardiovascular. Esto produce la aparición de hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica e insuficiencia cardíaca.

Referencias

1. Karwowski, W., Naumnik, B., Szczepański, M., & Myśliwiec, M. (2012). The mechanism of vascular calcification – a systematic review. Medical Science Monitor, 18(1), RA1-RA11. http://dx.doi.org/10.12659/msm.882181
2. Lanzer, P., Boehm, M., Sorribas, V., Thiriet, M., Janzen, J., & Zeller, T. et al. (2014). Medial vascular calcification revisited: review and perspectives. European Heart Journal, 35(23), 1515-1525. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehu163
3. Leopold, J. (2015). Vascular calcification: Mechanisms of vascular smooth muscle cell calcification. Trends In Cardiovascular Medicine, 25(4), 267-274. http://dx.doi.org/10.1016/j.tcm.2014.10.021
4. Nakahara, T., Dweck,, M., Narula, N., Pisapia, D., Narula, J., & Strauss, W. (2017). Coronary Artery Calcification From Mechanism to Molecular Imaging. JACC: CARDIOVASCULAR IMAGING, 10(5), 582-593.
5. Ohtake, T., & Kobayashi, S. (2017). Impact of vascular calcification on cardiovascular mortality in hemodialysis patients: clinical significance, mechanisms and possible strategies for treatment. Renal Replacement Therapy, 3(1). http://dx.doi.org/10.1186/s41100-017-0094-y
6. Sameer, A., Gao, J., Zhang, K., Yu, S., Wei, M., Liu, P., & Huang, H. (2017). A novel role of cellular interactions in vascular calcification. Journal Of Translational Medicina, 15(95), 1-8.

 

 

Lic. Nut. Brian Mariños Cotrina
Nutricionista Asistente de la Unidad de Soporte Nutricional Especializado
Hospital Guillermo Kaelin de la Fuente – EsSalud Lima, Perú
Miembro Asociado de Asociación Peruana de Terapia Nutricional (ASPETEN)
Información de contacto: what405@gmail.com