Actualmente, se tiene el conocimiento que el sistema nervioso entérico si bien tiene cierta soberanía o autonomía, siempre necesitará de comunicarse con otros sistemas para poder llevar a cabo funciones de su autoría o de otros sistemas adyacentes.
Es así que de manera clásica el sistema nervioso entérico interactúa con el sistema nervioso central, pero también exhibe cierto intercambio de estímulos con otros sistemas.
Interacción con el sistema nervioso central
A través de esta conexión se generan respuestas de tipo aferente y eferente con el consiguiente intercambio de información. Recordar que las neuronas aferentes envían información del contenido químico intraluminal, estado mecánico de la pared intestinal y situación de tejidos (inflamación, pH, frío, calor) al sistema nervioso central. Las respuestas siguen una vía extrínseca eferente donde el principal neurotransmisor es la norepinefrina. Además, las neuronas eferentes provienen de los ganglios prevertebrales que controlan la motilidad y secreción; y paravertebrales que controlan el flujo de los vasos sanguíneos gastrointestinales.
Además, la relajación del fondo gástrico, secreción gástrica y pancreática son mediadas a través de neuronas vagales. En contraste a lo que sucede en el tubo digestivo superior, colon distal y recto están inervados por nervios pélvicos. En general, la estimulación vagal inhibe la actividad motora, secreción gastrointestinal, contracción de esfínteres y flujo sanguíneo. Al contrario, la estimulación espinal las estimula.
Las respuestas pueden tener vías extrínsecas aferentes donde también se activan reflejos espinales y vagales. Las neuronas vagales aferentes primarias tienen sus cuerpos celulares en el ganglio nodoso y yugular y se proyectan medialmente al encéfalo, mientras que los cuerpos neuronales espinales se encuentran en las raíces de los ganglios dorsales. Las vías vagales transmiten información acerca del estado fisiológico de los órganos digestivos y regulan respuestas inflamatorias, mientras que las vías espinales transmiten los impulsos dolorosos.
Interacción neuroinmune
El sistema inmune tiene el importante rol de reconocer sustancias y organismos extraños potencialmente nocivos, para limitar su acceso a la mucosa intestinal. Con tal fin, la comunicación con el sistema nervioso entérico puede modular motilidad, transporte iónico y permeabilidad de la mucosa. A través de un efecto directo en la excitabilidad del músculo liso, en nervios entéricos periféricos y centrales.
El caso más resaltante es la fisiopatología de la diarrea infecciosa mediada por enterotoxinas. En condiciones fisiológicas, los antígenos son reconocidos por células dendríticas quiescentes, que son la primera línea de reconocimiento y propician el desarrollo de tolerancia. Cuando aparecen estímulos inflamatorios, se activan las células dendríticas locales y se inicia la respuesta inmune con la consiguiente producción de inmunoglobulinas una de ellas es la IgA que es inducida desde las placas de Peyer.
En otra instancia, los mastocitos en la lámina propia también son mediadores importantes en las interacciones neuroinmune ya que liberan mediadores en respuesta a ciertos neuropéptidos a nivel de la pared intestinal. Existen algunas moléculas involucradas en estos procesos como: histamina, somatostatina, adenosina, IL-6, óxido nítrico y prostaglandinas.
Células gliales del sistema nervioso entérico
La glía entérica forma una amplia red enmucosa intestinal, donde se encuentran cercanas células epiteliales del intestino y vasos sanguíneos de la submucosa.
Pueden hacerse comparaciones funcionalmente importantes entre las funciones gliales de barrera en el cerebro y entre las superficies de la mucosa intestinal. Ambos tipos de tejidos mantienen la homeostasis celular regulando el movimiento de solutos y macromoléculas a través de ambas vías paracelulares y transcelulares. En tanto, la glía entérica es capaz de promover la integridad de la mucosa a través de la conversación cruzada directa con una barrera epitelio-miofibroblastos. Estas células segregan a varios mediadores implicados en la formación de barrera hematoencefálica, pero también secretan el factor neurotrófico derivado de la glia cuya producción aumenta durante la inflamación intestinal y podría actuar para proteger las células epiteliales intestinales de la apoptosis inducida por citoquinas.
Las glias entéricas también son prolíficas productoras de isoformas del factor de crecimiento transformante b que promueven la función de barrera intestinal. También se ha demostrado recientemente que la glia entérica produce el metabolito de óxido nítrico S-nitrosoglutatione, un potente inductor de la función de barrera intestinal en ratones transgénicos y en colon humano. La S-nitrosilación de residuos de proteína cisteína funciona de manera análoga a postranslacional, y puede alterar drásticamente la función de la proteína.
En este contexto, otra característica digna de mención es que tanto la barrera hematoencefálica como el epitelio intestinal expresan altos niveles de g-glutamil transpeptidasa, un bioactivador importante de las señales de S-nitrosilación mediadas por S-nitrosoglutatione.
Papel de la célula glial en el sistema nervioso entérico y central
Eje microbiota intestinal – sistema nervioso entérico
Es conocido que el trillón de habitantes del intestino exhiben una relación estrecha con el huésped manteniendo su homeostasis. Es sorprendente conocer que los genes de la microbiota intestinal, el microbioma, es cien veces mayor que el genoma humano; además, existe data que demuestra que la microbiota expresa comunicaciòn bidireccional entre el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central lo que se conoce como eje microbiota-intestino-cerebro.
Los metabolitos de la microbita pueden afectar el metabolismo del huésped a través de diversas vías. Por interacciones directas con el tracto gastrointestinal y tejidos periféricos, las que incluyen influencia de la expresión del gen del huésped a través de mecanismos epigenéticos, que afectan al sistema nervioso entérico y la inducción directa de la señalización del nervio vago, alterando la señalización del ácido biliar y afectando las vías centrales del apetito integrando el estado energético del individuo.
Es interesante que las bacterias propias del huésped pueden condicionar la composición de la microbiota y sus metabolitos. Lo desempeña un papel importante en la producción de ácidos grasos de cadena corta a través de un proceso llamado crossfeeding bacteriano, en el que una especie proporciona nutrientes para otra.
Uno de estos metabolitos son neuroactivos microbianos intestinales como el ácido g-aminobutírico (GABA), que es producido por varias cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium. L. reuteri es capaz de producir histamina, y acetilcolina es producida tanto por bacterias como por hongos. Además, también se han detectado enzimas triptofano descarboxilasa, lo que sugiere que la microbiota intestinal podría producir el neurotransmisor triptamina. Incluso, la actividad de la b-glucuronidasa microbiana intestinal puede aumentar las concentraciones de catecolaminas como noradrenalina y dopamina.
Curiosamente, cerca de la mitad de la dopamina formada en el cuerpo humano se produce en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, todavía se necesita mucha investigación para identificar cómo las elevaciones locales en el intestino de estos transmisores pueden afectar el metabolismo del huésped e incluso la función cerebral. Sin embargo, las bacterias moduladoras de serotonina, afectan la modulación de la motilidad gastrointestinal y función plaquetaria.
Metabolitos microbianos intestinales
Los nutrientes ingeridos son utilizados por los microbios intestinales, resultando en una alteración de la composición y funcionalidad de la microbiota. Estos influyen en el metabolismo de los ácidos biliares y son capaces de fabricar diversos metabolitos, incluyendo AGCC, neuroactivos, secuencias pequeñas de proteínas y toxinas.
Varios de estos metabolitos son capaces de ejercer sus efectos a través de la interacción directa con receptores en el intestino en células L enteroendocrinas o el nervio vago, o por translocación a través del epitelio intestinal en la circulación periférica.
Estas vías acumulativamente afectan el apetito y el metabolismo, altamente regulado por la pro-opiomelanocortina anorexígena y transcrita regulada por cocaína y anfetamina y neuropéptido orexigénico Y, y las neuronas que contienen péptido regulado por agouti en el hipotálamo, afectando en última instancia la conducta alimenticia, como cognición e impulsividad o ansiedad y depresión.
Microbiota intestinal y ácidos biliares
En otra instancia, la microbiota intestinal tiene una interacción dinámica con el metabolismo de los ácidos biliares, su conversión y señalización. Luego de la ingesta de alimentos, los ácidos biliares primarios almacenados en la vesícula biliar son secretados al duodeno. Ellos pueden ser deconjugados por microbios intestinales a través de eliminación de la glicina o conjugado con taurina, evitando la recaptación en el intestino delgado.
Estos ácidos biliares deconjugados entran posteriormente en el colon y se metabolizan en ácidos biliares secundarios. Es a este nivel, donde la microbiota intestinal es capaz de influir en la síntesis de ácidos biliares primarios en el hígado, tanto por deconjugación como conversión en ácidos biliares secundarios en el colon, y finalmente reabsorción de ácidos biliares primarios en el íleon.
El proceso de producción de ácidos biliares está regulado a través del receptor nuclear farnesoidX (FXR) por la inhibición de la retroalimentación negativa, a través de la cual los ácidos biliares son capaces de funcionar como agonistas y antagonistas. Además, el receptor 5 acoplado a la proteína Takeda G está altamente expresado en células L enteroendocrinas, que, tras la activación, da como resultado la liberación periférica de las hormonas anorexigénicas GLP-1 y péptido YY.
Como tal, el aumento de la producción de ácidos biliares secundarios a través del incrmento de actividad enzimática bacteriana de tipo hidrolasas biliares da lugar a una reducción en el peso, colesterol sérico y triglicéridos hepáticos.
También es interesante observar que los ácidos biliares influyen en la composición microbiana del intestino, lo que indica una interacción bidireccional. Puesto que los ratones deficientes de FXR muestran alteración de la microbiota, composición del ácido biliar y disminución de histamina hipotalámica. Además, la evaluación del metaboloma cerebral en ellos, demostró que 38 de los 196 metabolitos estaban significativamente alterados.
Microbiota intestinal y control del apetito
Se ha documentado que la administración de cepas bacterianas específicas puede resultar en perturbación de los metabolitos del sistema nervioso central. Por ejemplo, Bifidobacteria infantis es capaz de reducir las concentraciones de ácido 5-hidroxiindoleacético en la corteza frontal y disminuir el ácido 3,4-dihidroxifenilacético en la corteza amígdaloide. Estos hallazgos indican que microbios intestinales específicos pueden influir en el apetito a través de la señalización serotoninérgica o podrían afectar el circuito de recompensas mesolímbicas dopaminérgicas, altamente implicado en la adicción y elección impulsiva de los alimentos.
Incluso, la microbiota intestinal desempeña un papel en la regulación del factor neurotrópico derivado del cerebro, que es muy importante para la supervivencia de neuronas, crecimiento, diferenciación de nuevas neuronas y sinaptogénesis.
Además, se ha evidenciado sus efecto sobre la regulación de la expresión de receptores en el sistema nervioso central. Por ejemplo, Lactobacillus rhamnosus es capaz de regular la expresión del receptor GABAcentral dependiente del nervio vago, y recientemente se ha demostrado que aumenta las concentraciones centrales de GABA.
En particular, el papel de la neurotransmisión GABAérgica se está reconociendo cada vez más en el metabolismo energético. Por lo tanto, las cepas bacterianas que producen o alteran estos neuroquímicos podrían proporcionar un potente terapéutico para las enfermedades neurológicas, y muy probablemente podría desempeñar un papel fundamental en la influencia del apetito mediante la modulación del sistema nervioso central.
Microbiota intestinal y ácidos grasos de cadena corta
Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) son generados por la fermentación de fibras dietéticas no digeribles por la microbiota intestinal y pueden representar el 10% de la ingesta calórica total. Por ende, se teoriza que la persona obesa tiene una mayor capacidad de cosecha de energía a través de la adaptación de la producción de estos ácidos grasos por la microbiota.
En contraste, la suplementación con AGCC tiende a resultar en reducción del peso corporal tanto en humanos como en roedores, y mejora las alteraciones microbianas del intestino encontradas en ratones con obesidad inducida por dieta a un fenotipo más delgado.
Más del 95% de los AGCC derivados de microbios intestinales están formados por acetato, propionato y butirato. Según su uso como fuente de energía, el butirato es preferido por colonocitos, y propionato por hepatocitos.
Actualmente, se menciona que sólo el acetato alcanza la circulación periférica a cantidades relativamente altas, dando como resultado una gradiente de concentración. Estudios que investigan las concentraciones de AGCC en humanos durante cirugía y víctimas de muerte súbita, en las que se indica que butirato y propionato están en la circulación a concentraciones de 5 a 20 mmol/L, mientras que el acetato de 100-200 mmol/L. Además, un estudio reciente demostró que la disponibilidad sistémica de acetato, propionato y butirato administrados por el colon fue de 36%, 9% y 2% respectivamente.
Los AGCC tienen efectos a nivel celular, uno de los cuales es regular la acetilación y metilación de histonas, lo que resulta en la alteración de la expresión génica. Esto es mediado probablemente a través de la disponibilidad de histona acetiltransferasa y la inhibición de la histona deacetilasa. En particular, el acetato aumenta la disponibilidad de histona acetiltransferasa, mientras que el butirato es el inhibidor más potente de la histona desacetilasa. Además, el acetato se convierte en acetil-CoA, después de lo cual se integra en el ciclo de Krebs y se utiliza como fuente de energía mitocondrial.
Al igual que los ácidos biliares, los AGCC facilitan la secreción de las hormonas anorexigénicas GLP-1 y péptido YY hacia la circulación y localmente pueden aumentar la producción y secreción de serotonina en el colon mediado a través del receptor FFA 2 (FFA2 / GPR43) y FFA3 (FFA3 / GPR41) de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Estos receptores también se expresan en adipocitos, donde aumentan la síntesis y secreción de leptina in vitro.
En cuanto al sistema nervioso, el FFA3 se expresa en particular en el sistema nervioso entérico y en los aferentes vagales y a lo largo del periférico. Además, el butirato es capaz de aumentar la proporción de neuronas entéricas colinérgicas a través de mecanismos epigenéticos, lo que indica que los efectos de AGCC en el sistema nervioso no se limitan a la activación neuronal. Además, se ha demostrado que la señalización a través de FFA3 expresada en los nervios portales por propionato dio lugar a una mayor actividad en el complejo vagal dorsal, que recibe las entradas del nervio vago y el hipotálamo, una región clave del cerebro en el control del apetito y metabolismo.
También se ha informado que los AGCC presentan potentes propiedades inmunomoduladoras como regulación de la quimiotaxis, inflamación por neutrófilos y supresión de la producción de citoqinas pro-inflamatorias de monocitos y macrófagos, así como la regulación de la diferenciación de las células T.
Sin embargo, existen diferencias en el impacto de los AGCC derivados de microbios intestinales:
- No todos los AGCC incrementan o disminuyen de la misma manera en las diferentes condiciones fisiopatológicas.
- Sólo el acetato alcanza la circulación a altas concentraciones, lo que también da como resultado la sugerencia de que sólo el acetato derivado microbiano del intestino inducirá la señalización de FFA2 y FFA3 a través de la circulación periférica.
- Sólo el acetato aumenta directamente la disponibilidad de histona acetiltransferasa, y el butirato es el inhibidor más potente de la histona desacetilasa, lo que indica que los efectos de los AGCC individuales a través de los medios epigenéticos pueden ser diferentes.
- A pesar de la activación de FFA2 y FFA3, varios GPCR son específicos de 1 ó 2 de los AGCC principales como receptor olfativo 78, que sólo está activado por acetato y propionato, y el receptor de niacina 1, que es activado por Butirato.
La producción microbiana de acetato en el intestino ingresa a la vía acetil-CoA o Wood-Ljungdahl, después de lo cual una parte se convierte en butirato por crossfeeding bacteriano. En cuanto a los efectos del acetato sobre el metabolismo del huésped, la suplementación con acetato dietético en ratones obesos no afecta significativamente la ingesta acumulativa de alimentos, pero disminuye la ganancia de peso corporal, trigliceridemia y leptina.
Además, la administración oral aguda de acetato no altera las concentraciones de GLP-1, péptido YY, insulina, polipéptido inhibidor gástrico (GIP) o amilina. Sin embargo, la infusión aguda de acetato disminuye las concentraciones circulantes de ácidos grasos libres, lo que bloquea el patrón de activación hipotalámico neuronal, y genera un cambio en el perfil de expresión de neuropéptidos reguladores, favoreciendo la supresión del apetito.
El propionato expone los mismos efectos metabólicos en el huésped que el acteato, sin embargo, la administración oral aumenta GIP, insulina y amilina sin alterar significativamente péptido YY y GLP-1. Esto podría deberse al hecho de que el propionato oral probablemente no alcanzaría el colon, donde están localizadas las células L. Sin embargo, la suplementación intracolónica sí produce el incremento del péptido YY y GLP-1 en la circulación que genera disminución en el consumo de energía y apetito. Más aún, el butirato exhibe los mismos efectos que los otros AGCC en el metabolismo del huésped, sin embargo, su administración oral logra aumentar el péptido YY y GLP-1.
Interacción entre la microbiota intestinal y sistema inmunológico
La funcionalidad y permeabilidad de la barrera gastrointestinal son muy afectadas por la microbiota intestinal. Esta barrera no sólo regula la absorción de nutrientes, electrolitos y agua, sino que también evita que las sustancias tóxicas y patógenos ingresen a la circulación desde el lumen.
La translocación a bajo nivel de sustancias o microbios a través de las uniones estrechas de estos antígenos luminales es normal y forma un sistema inmune adaptativo adecuado. No obstante, la permeabilidad intestinal excesiva, se asocia con el desarrollo de inflamación crónica subclínica y sepsis.
Se ha demostrado que la suplementación con AGCC mejora la permeabilidad intestinal. Esta, en el obeso, puede conducir a un aumento de la translocación de lipopolisacáridos derivados de bacterias Gram-negativas, lo que genera endotoxemia metabólica. Incluso se conoce que algunos de estos metabolitos microbianos intestinales tienen una estructura similar a las propias moléculas del huésped que es lo suficientemente divergente como para ser reconocido como extraño por el sistema inmune del huésped, en un fenómeno conocido como mimetismo molecular. Por ejemplo, varios microbios intestinales tienen la capacidad de producir secuencias proteicas de 5 aminoácidos que comparten una secuencia que es idéntica a varios péptidos reguladores del apetito, y por lo tanto pueden desencadenar la producción de Ig.
Es importante destacar que E. coli, un habitante prominente de la microbiota intestinal, es capaz de producir una pequeña secuencia de proteínas y antígeno-mimético de alfa-hormona melanoestimulante MSH denominado proteasa caseinolítica B (ClpB). La que está elevada en una variedad de trastornos alimentarios asociados con una ingesta inadecuada de, y sus concentraciones se han correlacionado con diversos rasgos psicopatológicos. ClpB induce la actividad en las neuronas POMC en el núcleo arqueado del hipotálamo, que se asocia con una disminución en la ingesta de alimentos.
En conclusión, el intestino cumple todas sus funciones gracias a que vive en comunidad y que tiende a homeostasis de la misma. Los mecanismos en que la microbiota intestinal influye en el apetito y el metabolismo del huésped se están dilucidando a un ritmo rápido, lo que permite comprender mejor su papel. Esta información será crucial para dilucidar en qué casos las alteraciones en la composición y función de la microbiota intestinal son causales, o meramente correlativas, porque muchos estudios hasta ahora sólo han identificado asociaciones.
Referencias.
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Lic. Nut. Brian Mariños Cotrina
Nutricionista Asistente de la Unidad de Soporte Nutricional Especializado
Hospital Guillermo Kaelin de la Fuente – EsSalud Lima, Perú
Miembro Asociado de Asociación Peruana de Terapia Nutricional (ASPETEN)
Información de contacto: what405@gmail.com