Interacciones gen-nutrimento

El genoma humano contiene aproximadamente 23, 000 genes, parte de los cuales están involucrados en las regulaciones del metabolismo. El enlace entre el ambiente y los genes debe ser considerado como bidireccional, con la presión del ambiente (disponibilidad de alimento) en la expresión génica, así como la respuesta a dichos nutrimentos que depende del fondo genético de cada organismo.

La ventaja de esta plasticidad está principalmente en la adaptación del organismo a condiciones extremas, tales como la hambruna. La desventaja consecutiva es que una condición extrema, como la abundancia de nutrimentos, puede inducir a la patología en genotipos particulares. Un ejemplo de un gen regulado por el estado nutricio de la célula es el de la asparagina sintetasa (ASNS), el cual codifica la enzima que cataliza la conversión, dependiente de glutamina y ATP, del ácido aspártico a asparagina. La expresión del gen ASNS es disparada por el agotamiento de aminoácidos en el ambiente extracelular y existe un incremento consecutivo de los niveles de mRNA que resulta tanto de una elevación en la tasa de transcripción como en la estabilidad del mRNA. De forma similar, pero a través de un mecanismo diferente, la transcripción del gen transportador de aminoácidos 2 (SLC38A2) es inducido por la privación de aminoácidos. En el caso de una ingesta excesiva de un nutrimento específico, el organismo tiene también que adaptar su maquinaria metabólica. Se sabe ahora que las dietas ricas en lípidos y carbohidratos están asociadas a la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 e hiperlipidemias. En esta situación, el organismo trata de mantener los niveles de colesterol dentro de un estrecho rango de concentración mediante mecanismos de control de la transcripción. Así, el exceso de colesterol puede ser convertido en oxiesteroles, los cuales modulan la actividad de varios factores de transcripción a fin de limitar la acumulación del exceso de colesterol.

Por tanto, si los nutrimentos modulan el perfil de la expresión génica, la interdependencia entre los genes y la dieta debe ser tomada en consideración.

A continuación se presentan algunos breves ejemplos de hallazgos asociados a las interacciones entre nutrimentos y genes:

Vitaminas, estabilidad del ADN y expresión génica

Varias vitaminas participan en la protección del ADN y la estabilización genómica. Por tanto, puede uno imaginarse que las deficiencias dietarias podrían llevar a un incremento en los daños al ADN y la subsecuente disfunción celular, como el envejecimiento y el cáncer.

Los carotenoides, precursores de la vitamina A, tienen propiedades antioxidantes a través de la eliminación de radicales libres o especies reactivas de oxígeno y por lo tanto disminuyen el daño al ADN, El potencial antioxidante de los carotenoides ha sido demostrado in vitro. En los humanos, el papel protector de los carotenoides a nivel celular en el daño oxidativo al ADN está claramente establecido y se ha demostrado que la concentración plasmática de carotenoides se correlaciona negativamente con el daño oxidativo a los linfocitos. Estudios epidemiológicos, sin embargo, han arrojado resultados contradictorios en el potencial papel protector de los carotenoides en los procesos carcinogénicos. Algunos muestran un papel protector del consumo de carotenoides contra el cáncer mientras que otros no reportan un efecto o aún un incremento en la incidencia de cánceres respiratorios. Aunque el papel protector de los carotenoides en el ADN está establecido, el eventual beneficio de la suplementación con carotenoides continúa siendo controversial.

Un efecto directo de los carotenoides en la expresión génica ha sido bien estudiado en algunos genes, como el que codifica la proteína conexina 43 (GJA1) de las uniones de hendidura celular, cuya expresión se incrementa por los carotenoides en los fibroblastos humanos. Se ha descrito también una inducción de la expresión del gen de la hemo oxigenasa 1 (HMOX1), que codifica una enzima microsómica involucrada en el catabolismo del hemo, por el β-caroteno en fibroblastos irradiados con UV. Los papeles biológicos de la forma activa de la vitamina A, el ácido retinoico, están mejor caracterizados. Concerniente al efecto del ácido retinoico en la expresión génica, la lista de genes regulados por este crece rápidamente. Entre los genes regulados están aquellos involucrados directamente en el catabolismo del ácido retinoico, como la proteína celular ligadora de retinol 1 (RBP1) y 2 (RBP2), protooncogenes como FOS y MYC,  y factores de crecimiento como el factor de crecimiento transformador beta 1 (TGFB1) e interleucina 6 (IL6).

La vitamina B₁₂ y el folato son esenciales para el metabolismo del ADN. El ácido fólico es necesario para la conversión de desoxiuridina monofosfato (dUMP) a desoxitimidina monofosfato (dTMP). En el caso de deficiencia de ácido fólico, dUMP se acumula y el uracilo es incorporado en el ADN en lugar de timina. Existe evidencia de que la excesiva incorporación de uracilo al ADN puede resultar en quiebres tanto del ADN como de los cromosomas. La vitamina B₁₂ y el ácido fólico son también necesarios para la síntesis de metionina y S-adenosil-metionina, requerida para el mantenimiento de la conformación del ADN y de los patrones de metilación. Aunque los niveles sanguíneos de folato y vitamina B₁₂ para prevenir anemia están bien definidos, la eficiencia de dichas concentraciones para minimizar el daño cromosómico no se conoce lo suficiente. Existe también evidencia de que los polimorfismos de un nucleótido (conocidos como ‘snips’) afectan la actividad de las proteínas requeridas para la absorción, transporte y metabolismo de estas vitaminas. Por lo tanto, las ingestas necesarias de ambas vitaminas para un efecto protector del genoma podrían ser diferentes para los diferentes genotipos.

Pocos estudios han explorado el papel de la vitamina B₁₂ en la expresión génica (aunque esto está cambiando rápidamente). En cultivos de células de mamífero, se ha demostrado un efecto inductivo de la vitamina B₁₂ en la enzima metionina sintetasa, proponiéndose una regulación postranscripcional de la expresión. Un estudio interesante, utilizando un enfoque con microarray de ADN complementario exploró los efectos de variaciones en los folatos extracelulares sobre el patrón de expresión génica, en células de carcinoma humano. Los autores reportaron que la expresión de 8 genes respondió a variaciones en los niveles de folato, siendo 3 de ellos estimulados (proteína interactuando con tiorredoxina –TXNIP-, calmegina –CLGN- y gen inducido por insulina 1 –INSIG1-) y 5 inhibidos (cadherina 13 –CDH13-,  queratina 14 –KRT14-, ciclina D3 –CCND3-, proteína ancla de quinasa A 12 –AKAP12- y proteína de transmembrana inducida por interferón 3 -IFITM3-).

En estudios in vitro, se ha demostrado que la vitamina C tiene fuertes propiedades antioxidantes y disminuye el nivel de daño oxidativo al ADN. En estudios in vivo, los niveles intracelulares y extracelulares de ascorbato corresponden a aquellos que muestran un efecto antioxidante in vitro. Sin embargo, todavía debe confirmarse en humanos si el consumo de suplementos de ascorbato es en efecto benéfico en términos de estabilización genómica. También se ha demostrado que la vitamina C modula la expresión de varios genes. Se ha reportado que la suplementación con ascorbato puede modular diferencialmente la expresión de genes como antígeno tipo FOS 1 (FOSL1), glutatión S-transferasa pi 1 (GSTP1), cáncer de colon (MLH1) y proteína tumoral p73 (TP73).  Como MLH1 está involucrado en los procesos de reparación del ADN, al ser estimulado por la vitamina C podría explicar tal vez el papel anticarcinogénico atribuido a esta vitamina.

La vitamina D, 1,25(OH)₂D₃, ejerce actividad antioxidante in vitro y estabiliza la estructura cromosómica. Algunos estudios han documentado que la vitamina D es un antioxidante in vivo, aunque todavía se debate la suplementación de vitamina D en humanos. Como la vitamina D es potencialmente tóxica, deben tomarse en cuenta los posibles efectos adversos cuando se piensa en la suplementación. Hay un consenso, sin embargo, para incrementar la recomendación de esta vitamina al tener un papel importante en la osteoporosis, esclerosis múltiple, hipertensión y posiblemente en algunos cánceres, como sugieren varios estudios. Existe una larga lista de genes cuya expresión es estimulada o inhibida por la 1,25(OH)₂D₃. El efecto de 1,25(OH)₂D₃ en cuan cuanto a la inhibición del crecimiento tumoral también se ha propuesto como mediado por un efecto en la expresión de los genes involucrados en la tumorigénesis, como regulador de apoptosis Bcl-2 (BCL2) y los protooncogenes homólogo del oncogén viral de osteosarcoma murino FBJ (FOS) y el homólogo del oncogén viral de mielocitomatosis v-myc (MYC). Utilizando la inactivación de genes diana en ratones, un estudio reportó que la vitamina D era también un regulador de la expresión del gen de renina (REN). A través de análisis de microarrays de ADN complementario, se observaron cambios en los niveles de expresión de numerosos genes en células osteoblásticas tratadas con 1,25(OH)₂D₃; los autores exploraron los cambios asociados con el influjo de Ca²⁺ mediado por 1,25(OH)₂D₃ en diferentes tiempos después del tratamiento y sus análisis revelaron variaciones en la expresión génica, como en proteína quinasas, fosfatasas, moléculas de adhesión celular y genes en las rutas de señalización de calcio.

La vitamina E es un eliminador de radicales peroxilo que reduce el daño cromosómico. También se ha sugerido que incrementa la tasa de eliminación del ADN dañado. Existe controversia en relación a los posibles efectos benéficos de los suplementos con vitamina E para el cáncer, las enfermedades cardiovasculares e inflamatorias, la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson. Los componentes de la familia de la vitamina E, como α-tocoferol y β-tocoferol, regulan las funciones celulares por mecanismos no asociados con la función antioxidante. En algunos estudios, se observaron efectos diferenciales de α-tocoferol y β-tocoferol. Se han descrito efectos moduladores en la expresión del protooncogen JUN en células humanas de cáncer de mama. La vitamina E también ha mostrado tener un papel en la regulación de la síntesis de proteínas de choque térmico en fibroblastos humanos. Adicionalmente, la vitamina E inhibe la expresión del gen de la interleucina 4 (IL4) a niveles de ARN mensajero y proteínas en células T humanas en sangre periférica, en una manera dosis-dependiente. La regulación transcripcional por los miembros de la familia de la vitamina E en genes como el de la colagenasa (MMP1 y similares) así como en α-tropomiosina (TPM1) también ha sido demostrada.

Regulación de la expresión génica por nutrimentos específicos

Aminoácidos, ácidos grasos y carbohidratos pueden ejercer una variedad de acciones, controlando la expresión de genes involucrados en diferentes sistemas biológicos.

Los aminoácidos pueden jugar el papel de señales nutricionales en la modulación de la expresión de genes particulares. De hecho, estudios recientes han mostrado que las células pueden detectar variaciones en los niveles de aminoácidos y responden por mecanismos de control de transcripción, estabilización del ARN mensajero así como por estimulación e inhibición del inicio de la traducción.

La regulación de la expresión de la proteína homóloga C/EBP (gen DDIT3) por aminoácidos ha sido explorada. El gen DDIT3 es expresado ubicuamente, codificando una pequeña proteína nuclear asociada a la familia de factores de transcripción de la proteína ligadora del potenciador CCAAT (C/EBP). Se ha demostrado que la inducción de DDIT3 es activada por agentes que afectan adversamente la función del retículo endoplásmico. En líneas celulares humanas, se ha demostrado que la restricción de leucina lleva a un aumento en el ARN mensajero y proteína derivados de DDIT3, en una manera que depende de la dosis.

También se ha demostrado en células humanas que el aminoácido L-triptófano en concentraciones suprafisiológicas es un poderoso inductor de la expresión génica de colagenasa a nivel transcripcional. El incremento en los niveles del mRNA de colagenasa fue reversible, así como dependiente del tiempo y la dosis del aminoácido.

Los ácidos grasos (FA, por sus siglas en inglés) están involucrados en la regulación de procesos biológicos a través de la modulación de la expresión génica. En respuesta a variaciones en la concentración de FA, la expresión de genes diana puede ser encendida o apagada. En particular, los receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPARs, por sus siglas en inglés) han mostrado estar involucrados en el control de la expresión génica por ácidos grasos. Los PPARs son factores de transcripción dependientes de ligando que actúan uniéndose a elementos de respuesta al proliferador de peroxisoma específicos (PPREs, por sus siglas en inglés) en sitios potenciadores de los genes regulados. Cuando se unen a un agonista, la conformación del PPAR es modificada de manera que se crea una hendidura de enlace y ocurre el reclutamiento de los coactivadores de transcripción. Esto resulta en un incremento en la transcripción del gen.

PPARα es un importante sensor de lípidos y regulador del metabolismo energético celular. Se ha demostrado que es un jugador crítico en la regulación de la captura celular y β-oxidación de FA. PPARα desencadena la expresión de dos proteínas que transportan a los ácidos grasos a través de la membrana celular: la proteína transportadora de ácido graso (FATP, por sus siglas en inglés) y la translocasa de ácido graso (FAT, por sus siglas en inglés), sugiriendo un papel en la captura celular y la homeostasia de lípidos. La activación de PPARα también estimula directamente la transcripción de la ácido graso de cadena larga acil-CoA sintetasa y de varias enzimas de las rutas de β-oxidación peroxisómica, como acil-CoA-oxidasa, acil-CoA-hidratasa acil-CoA-deshidrogenasa y cetoacil-CoA-tiolasa.

PPARγ juega un papel único entre los miembros de la familia PPAR, como un regulador de la diferenciación del adipocito. PPARγ controla la expresión de numerosos genes involucrados en el metabolismo de lípidos, como la proteína ligadora de ácido graso y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, así como acil-CoA sintetasa y lipoproteína lipasa. PPARγ también regula genes que controlan la homeostasia energética celular. Se ha demostrado que incrementa la expresión de las proteínas desacopladoras mitocondriales (UCP, por sus siglas en inglés), UCP-1, UCP-2 y UCP-3 en el tejido adiposo marrón, tanto in vitro como in vivo. También ha sido asociado con genes que afectan la acción de la insulina, como el de TNFα (gen TNF) y leptina (gen LEP).

En cuanto a los carbohidratos, la ruta más estudiada es la que involucra a la glucosa. Está bien documentado que una alta concentración de glucosa induce la transcripción de varios genes de las rutas glicolítica y lipogénica. En levaduras, la glucosa activa procesos involucrados en su propia utilización e inactiva aquellos que involucran otras fuentes de carbono. En mamíferos, el efecto de la glucosa dietaria en la expresión génica es difícil de estudiar debido a que involucra hormonas, como insulina y glucagón, cuya secreción varía con una ingesta elevada de glucosa.

Estudios en la regulación de glucosa se han realizado in vitro para diferentes tipos de células cultivadas, para varias enzimas diana potenciales, como L-piruvato quinasa en hepatocitos y células beta pancreáticas, enzimas lipogénicas como acetil-CoA carboxilasa en células beta pancreáticas y adipocitos, ácido graso sintetasa en hepatocitos y adipocitos, entre otras. En estos estudios se demostró que una alta concentración de glucosa incrementa la transcripción de las enzimas diana. Sin embargo, en hepatocitos y adipocitos la estimulación de la expresión génica fue, al menos parcialmente, dependiente de insulina.

En conclusión, numerosos estudios han demostrado el papel de los macronutrimentos en la regulación de algunos de los procesos de expresión génica, y nuestro conocimiento se incrementa cada semana con el aumento exponencial de grupos de investigación dedicados a su estudio.

Es claro que el genotipo puede ser un determinante importante del riesgo de enfermedad. Sin embargo, las instancias de donde es el regidor único o más importante de riesgo son poco frecuentes, y en la mayoría de los casos la herencia genética es uno de muchos componentes que determinan el perfil general de riesgo para una enfermedad crónica. Para la mayoría de los SNP asociados con enfermedad que se han identificado, la progresión de una variante génica a la enfermedad no está asegurada. Si tomamos el genotipo E4E4 de la apolipoproteína E (gen APOE) como un ejemplo, notamos que el riesgo de enfermedad coronaria es tan solo el 40% superior de lo visto con el genotipo E3E3 de la mayoría. Aún para la enfermedad de Alzheimer  es aparente que aunque los portadores E4E4 están en un riesgo muy elevado, todavía tienen el 50% de posibilidad de evitar la enfermedad. La razón para esto es que el mismo genotipo puede dar lugar a múltiples fenotipos, debido a las interacciones con el medio ambiente, incluyendo por supuesto la nutrición.

El desarrollo de la comprensión sobre cómo esta modulación del fenotipo trabaja es un tema fundamental en la investigación actual en nutrición. Es claro que la etapa de vida juega un papel importante en el proceso. La forma en la cual se expresa el genotipo no es solamente producto de las interacciones gen-ambiente en un momento dado. Refleja la experiencia acumulada del individuo. Las interacciones gen-ambiente en cada etapa de la vida producen adaptaciones al metabolismo, la fisiología y la función endocrina que darán forma a las respuestas al ambiente y a la expresión del genotipo en etapas posteriores de la vida. La programación fetal proporciona el ejemplo primario de este proceso en acción y surgen continuamente ejemplos en el campo de la diabetes, la osteoporosis y la CVD para mostrar que la antropometría al nacer modula las influencias del genotipo en el riesgo de enfermedad. En otras palabras, la experiencia en la vida temprana de un individuo determina cómo se expresará el genotipo más adelante.

Para algunas condiciones, la relación entre genotipo y enfermedad es difícil de explicar, pues la apariencia de la condición está asociada a la edad. Para la patología que aparece solamente en los adultos mayores, es problemático distinguir a través del gigantesco rango de experiencias de vida y las interacciones ambientales que podrían estar involucradas en la etiología de la enfermedad. Se ha sugerido que el epigenoma puede jugar un papel clave en algunos de estos casos. La regulación epigenética de la expresión génica involucra el etiquetado de secuencias de DNA a través de la metilación de las islas CpG (lo que suprime la expresión génica), o la acetilación de las proteínas de histona (lo que promueve la expresión génica). Estas etiquetas epigenéticas son determinadas en la vida temprana y en etapas clave de la vida pueden ser modificadas por el ambiente nutricional prevalente, o a través de la exposición a otros factores como el fumar tabaco. La edad también es un importante factor modificador, debido a un proceso llamado ´deriva epigenética’.

Es claro que en todas las especies de mamíferos el nivel de metilación en el genoma completo declina con el envejecimiento. Esto puede ser, sin embargo, inconsistente y en algunos tipos celulares el declive puede ser rápido, mientras que en otros el nivel de metilación es estable o puede incluso incrementarse. La pérdida de metilación podría ser específica a promotores génicos particulares. Los cambios en los patrones de metilación parecen estar relacionados a cambios asociados a la edad en la expresión de las DNA metiltransferasas que son responsables del mantenimiento del epigenoma. La deriva asociada a la edad en el control epigenético puede regir cambios concomitantes en la expresión génica. La pérdida de metilación puede resultar en un incremento en la expresión de genotipos que habían sido suprimidos en etapas anteriores de la vida, produciendo así la aparición tardía de una enfermedad. A menos que el consejo nutricional tome en consideración las valoraciones del estado del epigenoma, puede ser difícil predecir de manera efectiva o tratar condiciones de esta naturaleza.

La etapa de la vida, por tanto, influye en el grado en el cual los genes determinan el riesgo de enfermedad y la capacidad de la dieta para modular estos efectos.  La comprensión de estos procesos está en una etapa temprana y todavía deberá confirmarse cómo otros eventos clave en la vida, como el embarazo, podrían abrir ventanas de oportunidad para explotar estas interacciones para promover la salud y prevenir la enfermedad.

Los interesados en conocer más sobre la interesante interacción entre genes, nutrimentos y medio ambiente, pueden consultar el libro de reciente publicación de David de Lorenzo y coautores, ‘Nutrigenómica y nutrigenética: hacia la nutrición personalizada’, de editorial Librooks (2011), que es una excelente referencia en español, con información actualizada sobre el tema.