Como estudiante de nutrición una de las clases que más recuerdo fue la explicación que hacia mi profesor respecto a la fisiopatología de la diabetes, de los desbalances metabólicos y los mecanismos compensatorios para corregirlos, y como hasta antes de la era de la insulinoterapia los pacientes estaban destinados a morir, paradójicamente a morir de inanición, aunque comiendo. En la actualidad la diabetes es una de las enfermedades crónicas no trasmisibles más frecuentes y sus complicaciones asociadas cobran la vida de muchas personas anualmente. Por su parte la industria farmacéutica cada año coloca en el mercado nuevos medicamentos e instrumentos para el control de la diabetes más prometedores que los anteriores. El tratamiento dietético por otro lado pone énfasis en el control estricto de la ingesta de hidratos de carbono y su relación con la dosis de insulina  administrada (sistema de conteo de carbohidratos). Si bien el descubrimiento de la insulina marco un hito en la historia de la medicina y logro detener el número de muertes por diabetes, a la fecha no existe “Píldora mágica” que la cure. Como nutricionista replanteo el rol de la nutrición y con este articulo exploro si el tipo de alimentos que consumimos en la actualidad son un factor dentro de la etiología de los desbalances metabólicos observados en la diabetes y en las enfermedades crónicas no transmisibles.

Hiperinsulinemia e Insulino Resistencia como mecanismos compensatorios Naturales

Nuestro metabolismo se ha adaptado para permitirnos mantener una fuente energética constante que soporte la función del cerebro y nos permita completar nuestras actividades diarias tanto en periodos de ausencia (etapa prepandial o antes de las comidas) como de ingesta (etapa post-prandial o después de las comidas) de alimentos.

Con el consumo de una comida rica en hidratos de carbono (etapa post prandial) los Niveles de Insulina se elevan en respuesta a la absorción intestinal de glucosa con el fin de mantener esta en niveles sanguíneos normales. Para realizar esto la insulina estimulara la ingesta de glucosa a nivel celular (facilitado por el transportador GLUT4), favorecerá la oxidación y su almacenamiento a nivel muscular y hepático en forma de glucógeno, promoverá su conversión en grasa para ser almacenada en el tejido adiposo (lipogénesis), al mismo tiempo que inhibirá la producción de mas glucosa a nivel hepático.

La producción de insulina va en relación directa al consumo de azúcares y carbohidratos, la hiperglicemia será un estimulo para mas producción de insulina, la que ha demostrado responder al índice glicemico de los alimentos o comidas, asi cuanto mayor es el índice glicemico o la carga de glucosa mayor la producción de insulina, de esta manera es posible la aparición de hiperinsulinemia temporal para compensar la hiperglicemia generada por el exceso en el consumo de carbohidratos la cual debería desaparecer una vez la carga de glucosa es metabolizada.

Por otro lado en el periodo que no consumimos alimentos (etapa prepandial) nuestras reservas de glucosa en la forma de glucógeno empiezan a ser utilizadas a fin de mantener nuestras demandas, sin embargo el uso ilimitado y constante de glucosa podría aumentar el riesgo de hipoglicemia, así en periodos preprandiales y de ayuno corto (por ej. cuando dormimos) las reservas de grasa del tejido adiposo se movilizan originando aumento del pool de Ácidos Grasos Libres (AGL) circulantes, lo que promoverá por un lado la producción hepática de glucosa y por otro insulino resistencia (condición en la cual las células llegan a ser resistentes a la acción de la insulina evitando que la glucosa ingrese a la célula) a nivel del tejido muscular y adiposo. La insulino resistencia (IR) generada por los AGL tiene como características particulares que más del 80% se produce a nivel del tejido muscular, se desarrolla entre las primeras 2-6 horas de incrementarse los niveles de AGL y desaparece a las 4 h de que estos regresan a sus niveles normales. Estas acciones evitaran hipoglicemia y mantendrán niveles adecuados de glucosa hasta la siguiente comida con la cual se secretara insulina la que a su vez inhibirá la movilización de AGL (efecto antilipolitico).

Así en condiciones fisiológicas podemos encontrar por un lado “Hiperinsulinemia” temporal y por otro “Insulino resistencia” (IR), destinadas a mantener un ambiente euglicemico. Sin embargo condiciones que perpetúen estos mecanismos desencadenaran alteraciones en el metabolismo tales como: hiperglicemia en ayunas, hipertrigliceridemia (elevación de los triglicéridos), disminución de los niveles de colesterol HDL (el colesterol bueno) así como obesidad abdominal (central),  todo lo cual caracteriza al denominado Síndrome Metabólico, y que también lo podemos encontrar en la prediabetes. La presencia crónica de estas alteraciones a su turno producirán disfunción orgánica y con ello la aparición de enfermedades tales como diabetes, y falla cardiaca.

Hiperinsulinemia crónica e Insulino Resistencia (IR) en la etiología de Síndrome Metabólico

A comienzos de 1938 Somogyi reporto que pacientes diabéticos con pobre control de la hiperglicemia que estuvieron recibiendo grandes dosis de insulina tuvieron un mejor control de la misma cuando se redujo  (mas que incrementar) la dosis de insulina, la explicación que dio en ese entonces fue que posibles episodios de hipoglicemia (aparentemente originados por las altas dosis de insulina) generaban liberación de hormonas contraregulatorias (como por ej. el glucagon) produciendo la persistente hiperglicemia.

Lo que en la actualidad se sabe es que la hiperinsulinemia es capaz de originar por si sola IR, la cual sería la razón para la persistente hiperglicemia observada en los trabajos iniciales de somogyi a pesar de altas dosis de insulina.

Trabajos a nivel experimental han demostrado que la hiperinsulinemia precede a la IR. Por ejemplo en roedores no diabéticos ni hiperinsulinemicos la administración de insulina a través de una bomba de infusión produjo IR, aumento de peso y diabetes. En humanos adultos obesos hiperinsulinemicos la administración de medicamentos para reducir la producción de insulina (diazoxido) mejoró la IR, la tolerancia oral a la glucosa y produjo pérdida de peso. Además ha sido demostrado que la hiperinsulinemia reduce tanto la afinidad como el numero de receptores celulares para la insulina favoreciendo así IR.

Hiperinsulinemia e IR son una constante en todas las patologías asociadas al síndrome metabólico así como en la generación de ciertos tipos de cáncer, especialmente en cáncer de colon debido a las propiedades mitogénicas de la insulina (la insulina favorece el anabolismo, el crecimiento y reproducción celular). La hiperinsulinemia ha sido vinculada Con obesidad (la insulina favorece la lipogenesis), Con hipertensión al aumentar la reabsorción de sodio a nivel renal, la actividad del sistema nervioso simpático y junto con la IR favorecer el aumento de AGL los cuales empeoran la función del endotelio vascular produciendo resistencia vascular. A su turno la hipertensión aumentara el riesgo glomeruloesclerosis y falla renal progresiva. El aumento de AGL circulantes promoverá su reestirificación a nivel hepático y muscular para formar triglicéridos (TGL), los cuales serán liberados desde el hígado a la circulación como TLG VLDL (triglicéridos cargados con lipoproteínas de muy baja densidad) y en cambio serán almacenados en el musculo (generando grasa ectópica), esto sumado a una disminución de los niveles de Colesterol HDL (colesterol bueno) y aumento de Colesterol LDL (colesterol malo) aumentara el riesgo de falla cardiaca y ateroesclerosis.

Factores dietarios como una causa de Hiperinsulinemia crónica e IR

Es necesario mencionar que la adaptación de nuestro metabolismo ha sido parte de un proceso evolutivo que hizo frente a situaciones en que los alimentos no siempre estuvieron disponibles. Sin embargo nuestro panorama actual es totalmente distinto sobretodo en países desarrollados, donde la gran parte de la población tiene acceso a los mismos y en cantidades mayores, aproximadamente más del 36% de la dieta americana está compuesta de alimentos con un alto índice glicemico. A su vez no solo ahora comemos más alimentos si no los mismos han sufrido una transformación importante en la forma en que son tratados y procesados. Poco a poco y como un recuerdo van quedando las bodegas y los mercados donde los productores solían traer los alimentos cultivados y venderlos directamente a los consumidores (esto sin hacer mención a que también la forma de cultivarlos y los insumos utilizados son totalmente distintos) y más bien han dado paso a Nuevos supermercados donde podemos reconocer visualmente solo a un grupo de lo que se vende como alimentos propiamente dichos, la gran mayoría está compuesto por una serie de productos envasados en bolsas, cajas, latas o botellas a los cuales se ha denominado “Alimentos Procesados”. Los estándares y normas actuales que regulan la comercialización de alimentos procesados han hecho énfasis en el etiquetado nutricional de los mismo para que el consumidor sepa lo que está consumiendo, sin embargo gran parte de la población no sabe interpretar esta información, por otro lado la información que se destaca en letras grandes y negras es sobre el aporte calórico, la cantidad y calidad de los macronutrientes, de sodio y fibra, y en letras muy pequeñas el nombre de los aditivos, preservantes, colorantes, etc. que tienen nombres por demás complejos que el consumidor no está interesado en conocer. Más de 4000 de estas sustancias llegan junto con el consumo de estos alimentos procesados y de sus efectos a largo plazo sobre la salud se sabe muy poco. Los nutricionistas nos enfrascamos a veces en guiar a nuestros clientes en saber escoger que alimento procesado seria el “mejor” (visto desde su aporte calórico, contenido de macronutrientes y sodio) pero muy poca información ofrecemos sobre el resto de estas sustancias.

Entonces y con estos cambios propios del progreso y modernidad (¿?) deberíamos plantearnos:

• Si nuestro metabolismo, bioquímica y genética ha cambiado y cuál es el costo de este cambios sobre la salud.
• Si la mayor disponibilidad de alimentos y la transformación de los mismo tendrá alguna relación con la generación de hiperinsulinemia per se e IR vista en las enfermedades crónicas no trasmisibles del hombre moderno.

La Doctora Barbara corkey en su artículo: Hyperinsulinemia: Cause or Consequence? Diabetes 61:4–13, 2012, Ha postulado que substancias encontradas en algunos alimentos procesados podrían ser la causa de hiperinsulinemia crónica en IR (Fig 1). En sus estudios experimentales ha encontrado que la sacarina, aspartame, sucralosa (edulcorantes), monoacilgliceroles (emulsificador que lo podemos encontrar en casi todos los productos de panadería, la nieve, la margarina, gomas de mascar, pasta, arroz procesado pre-cocido y papas fritas procesadas), así como el hierro pueden inducir hipersecreción de insulina en las células beta del páncreas, que en personas con predisposición genética o ya con elevados niveles basales de insulina exacerbaría aun mas esta condición causando así  IR, obesidad y diabetes. Sus hallazgos coinciden para el caso de la sucralosa con los reportados recientemente por pepino et al (En: Sucralose Affects Glycemic and Hormonal Responses to an Oral Glucose Load Diabetes Care. 2013 Sep;36(9):2530-5) que demuestran que la Sucralosa no sería un compuesto inerte, tendría el efecto de aumentar los niveles de glucosa así como de insulina en voluntarios obesos mórbidos no diabéticos. También la fructosa en la forma de jarabe de maíz alto en fructosa ha sido vinculada con IR y las alteraciones metabólicas aquí descritas (http://eduardolobatonrd.com/2012/06/17/la-fructosa-una-revision-de-su-metabolismo-y-sus-implicancias-en-nutricion-clinica-y-salud-publica/)

Figura 1.

Los Mecanismos:

Uno de los mecanismos propuestos por la Doctora Corkey para que estas sustancias generen hipersecreción de insulina (hiperinsulinemia) es a través de cambios en los niveles de los metabolitos producidos por reacciones de oxido reducción (redox) en el organismo, los cuales a su turno incrementarían el nivel de especies reactivas de oxigeno (ROS por sus siglas en ingles) generando un desbalance entre estas y su contraparte (antioxidantes) produciendo así estrés oxidativo y con ello una serie de cambios en el funcionamiento celular (ej.: en la secreción de las células beta del páncreas-> hiperinsulinemia, lipolisis en los adipocitos así como en la producción hepática de glucosa) y mitocondrial.

A nivel Mitocondrial el exceso de la producción de Superoxido Mitocondrial (O₂^{• ¯} ,una de las especies reactivas de Oxigeno, ROS) generaría consumo de superoxido dismutasa (antioxidante mitocondrial) y eventualmente estrés oxidativo en la mitocondria, lo cual favorecería aun más la formación de ROS, disminución de la beta oxidación de los AGL y de la generación de ATP.

Ha sido propuesto que el radical O₂^{• ¯} actuaria como un sensor de la ingesta de nutrientes en los tejidos y que la IR seria un mecanismo de protección frente al exceso de los mismos. Donde la relación entre el suministro de nutrientes y el gasto energético (consumo de ATPs) sería el centro de esta hipótesis, de manera que un desbalance en esta relación (ej. un exceso en el suministro de nutrientes sin un significativo aumento en el gasto energético, lo cual es propio la sociedad actual) produciría una respuesta celular compensatoria destinada a corregir el superplus de energía al regular el ingreso de glucosa al intracelular. Así ha sido propuesto que el incremento en la producción del  radical O₂^{• ¯}  mitocondrial seria la señal para disminuir la ingesta celular de glucosa al interferir con la acción del transportador GLUT4 generando asi IR. Los efectos a largo plazo del radical O₂^{• ¯}  debido a un permanente y excesivo ingreso de nutrientes terminaría afectando la biogénesis mitocondrial produciendo apoptosis (muerte celular) y con ello disfunción orgánica como la observada en el páncreas en la diabetes.

Lo Interesante de los trabajos de la doctora Corkey es que el mecanismo descrito arriba no solo seria utilizado en respuesta a un excesivo ingreso de nutrientes/energía si no que substancias encontradas en alimentos procesados no nutritivas y no calóricas también pueden producir estrés oxidativo a nivel mitocondrial generando hiperinsulinemia e IR.

De esta forma el presente artículo trae a la luz:

• La influencia que el excesivo consumo de nutrientes/energía y no nutrientes pueden tener en la etiología de la hiperinsulinemia e IR, síndrome metabólico y patologías asociadas.
• Que los mismos mecanismos utilizados en presencia o ausencia de alimentos (Hiperinsulinemia e IR) también son generados frente al excesivo consumo de los mismos o frente a algunas de las sustancias no nutrititivas presentes en alimentos procesados.
• Que la obesidad no solo estaría vinculada a un exceso de nutrientes/energía si no que también sustancias no calóricas estarían involucradas.

CONCLUSION:

Nuestra bioquímica, metabolismo y genética es el resultado de un proceso evolutivo de miles de años, que respondió a circunstancias de un medio ambiente totalmente distinto al de hoy, en ese entonces la carencia de alimentos fue lo común y el organismo logro adaptarse a esta condición creando mecanismos que le permitieran sobrevivir a periodos de ayuno prolongado (por ej. adaptando su metabolismo para utilizar cuerpos cetonicos en vez de glucosa como fue energética). El ser humano ha vivido gran parte de la historia de la humanidad siendo un cazador recolector, salir a buscar su alimento fue su mayor actividad, y conseguirlo o no cuestión de vida o muerte, de esta manera está mejor preparado para condiciones de ayuno.

Hoy el panorama es distinto, tenemos una mayor disponibilidad de alimentos, los cuales además nos aportan mayor cantidad de nutrientes/energía, así como sustancias no nutritivas totalmente nuevas para nuestro organismo de las cuales desconocemos en detalle el nivel de interacción que puedan tener con nuestra bioquímica, metabolismo y genética. Es importante mencionar que estos cambios son relativamente nuevos, por ejemplo la introducción de alimentos calóricamente densos (azúcar, aceites) para el consumo masivo es reciente (aproximadamente 200-250 años) y se da después de la revolución industrial. Para el caso del azúcar (sucrosa) el consumo per cápita en los estados unidos paso de 6.8 kg en 1815 a 54.5 kg en 1970 y a 69.1 kg para el año 2000. La fructosa en la forma de jarabe de maíz alto en fructosa fue creado en Japón 1966 e introducido en los estados unidos en 1975, lo podemos encontrar en casi la totalidad de los alimentos procesados, se caracteriza por ser más dulce que el azúcar y más barato de allí que ha sido el sustituto por excelencia de la sucrosa, de la misma manera edulcorantes como el aspartame fueron introducidos en los 60 y más recientemente la sucralosa en los 90.

Es indiscutible la relación directamente proporcional que los estudios epidemiológicos muestran entre el consumo de alimentos/sustancias no nutritivas y los índices de obesidad, síndrome metabólico y patologías asociadas. Así la Obesidad debería ser vista como la inadaptación de nuestro organismo a un excesivo consumo de nutrientes/energía y/o de sustancias no nutritivas no calóricas y las patologías vinculadas con el síndrome metabólico (diabetes, hipertensión, dislipidemias entre otros) como reflejo del desgaste del organismo  a una condición permanente de las mismas.

Lecturas sugeridas:

• Barbara E. Corkey, Banting Lecture 2011 Hyperinsulinemia: Cause or Consequence? Diabetes 61:4–13, 2012.
• M. Yanina Pepino, PHD, Sucralose Affects Glycemic and Hormonal Responses to an Oral Glucose Load Diabetes Care. 2013 Sep;36(9):2530-5
• http://eduardolobatonrd.com/2012/06/17/la-fructosa-una-revision-de-su-metabolismo-y-sus-implicancias-en-nutricion-clinica-y-salud-publica/
• Loren Cordain, Hyperinsulinemic diseases of civilization: more than just Syndrome X_Comparative Biochemistry and Physiology Part A 136 (2003) 95–112
• Arya E. Mehran, Hyperinsulinemia Drives Diet-Induced Obesity Independently of Brain Insulin Production, Cell Metabolism 16, 723–737, December 5, 2012